视网膜感光细胞退化是导致成年人致盲的主要因素，它严重影响患者的生活质量。遗传性视网膜感光细胞退化包括视网膜色素变性，视锥视杆细胞营养不良和老年性黄斑变性。除遗传因素外，环境胁迫也可导致感光细胞死亡；另外，活性氧自由基是感光细胞退化等多种神经退行性疾病的共同致病原因。　　CERKL克隆于2004年，其突变可导致视网膜色素变性、视锥视杆营养不良和黄斑变性。CERKL通过抗氧化蛋白TRX2和应力颗粒参与细胞的抗氧化应答，斑马鱼zf-CERKL敲低后其视网膜出现严重的氧化损伤和凋亡。因此，CERKL介导的抗氧化应答在维持感光细胞存活中扮有重要的作用。然而，CERKL应答外界氧化胁迫及其胁迫应答功能起源的分子机制依旧不太清楚。　　本论文通过细胞生物学，生物化学和分子生物学及生物信息学等手段，发现PHDs-pVHL缺氧应答通路负责调节细胞中 CERKL的蛋白稳定性。首先，CERKL的蛋白稳定性受泛素-蛋白酶体调控，缺氧胁迫可通过抑制其泛素化在蛋白水平上调CERKL。其次，E3泛素连接酶pVHL通过其beta结构域与CERKL直接相互作用，并通过其alpha结构域，促进CERKL与激活型ECV（Elongin B/C-Cul2-Rbx1-E2） E3泛素连接酶形成复合体。另外，ECV E3泛素连接酶复合体通过泛素化降解CERKL。最后，细胞氧传感器蛋白PHD1/3负责羟基化CERKL而产生pVHL的结合位点。综上，CERKL通过缺氧应答通路PHD1/3-pVHL感知外界胁迫（缺氧、活性氧自由基和代谢产物）。　　另外，通过比较基因组学和生物信息学，本研究发现PHD1/3-pVHL缺氧应答通路同时也为CERKL胁迫应答功能的起源提供选择压力。首先，我们证明CERKL的同源蛋白CERK也受PHDs-pVHL缺氧应答通路调节。其次，从进化角度看，CERKL比脊椎动物CERK更像其祖先CERK，表明CERKL缺氧应答是一种保守机制。最后，从结构进化看，脊椎动物 CERK含保守的PH结构域，而 CERKL及其祖先 CERK不含PH结构域，却获得了保守的TRX2作用域和潜在的二硫键形成位点。综上，在CERKL和 CERK分歧后，PHDs-pVHL缺氧应答通路使得他们的功能发生了特化，CERK因获得PH结构域而保留了神经酰胺激酶活性，CERKL因功能冗余而失去神经酰胺激酶活性，但却通过新功能化而获得了抗氧化（激活TRX1/2及下调TXNIP）等胁迫应答功能。　　本论文首次阐释了视网膜感光细胞致病蛋白CERKL应答外界胁迫（缺氧、活性氧自由基和代谢产物）的分子机制，通过PHD1/3-pVHL介导的缺氧应答通路，CERKL可以感知并通过TRX1/2及应激颗粒等快速清除感光细胞中的外界胁迫，维持感光细胞的存活，而 CERKL突变蛋白则因胁迫应答失败而导致感光细胞凋亡。另外，PHD1/3-pVHL缺氧应答通路也为CERKL获得胁迫应答功能的提供了动力。这些发现揭示了一条新的感光细胞感知外界胁迫并维持自身存活的分子机制，为CERKL的功能研究提供了新的研究视角，另外，这些研究也揭示了 CERKL与 CERK功能差别的原因，丰富了基因突变导致感光细胞变性的分子机制，为开发和治疗感光细胞退化疾病提供了新的靶点。