【摘 要】
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研究目的 胰腺癌是临床常见的恶性肿瘤之一。因其早期及部分中期患者未见特异性临床症状,往往发现时已成晚期,难以手术治疗,同时,其化学治疗的疗效常常不佳,故病死率较高。REG基因是Ca2+依赖性凝集素基因家族成员,其编码的蛋白属于小分泌蛋白。REG蛋白在炎症时分泌增多,具有调节细胞生长和凋亡的能力,与各种恶性肿瘤的关系密切。其中,REG3G蛋白具有调控细胞凋亡,调节肿瘤内环境,平衡机体肠道菌群的能力,
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研究目的 胰腺癌是临床常见的恶性肿瘤之一。因其早期及部分中期患者未见特异性临床症状,往往发现时已成晚期,难以手术治疗,同时,其化学治疗的疗效常常不佳,故病死率较高。REG基因是Ca2+依赖性凝集素基因家族成员,其编码的蛋白属于小分泌蛋白。REG蛋白在炎症时分泌增多,具有调节细胞生长和凋亡的能力,与各种恶性肿瘤的关系密切。其中,REG3G蛋白具有调控细胞凋亡,调节肿瘤内环境,平衡机体肠道菌群的能力,与肿瘤的发生、发展、治疗以及预后有重要作用。本研究通过数据库和实验综合分析,共同探究REG3G在胰腺癌中的表达、与患者临床病理信息的关联、以及影响肿瘤发生的相关通路,为胰腺癌的诊断及治疗提供新思路。方法1.生信分析通过Oncomine数据库以及GENT2数据库分别分析REG3G基因在各个肿瘤及其正常组织中的表达差异。利用TCGA数据库,分析REG3G表达与胰腺恶性肿瘤患者分期、分化、淋巴结转移以及远处转移情况。随后,通过c Bio Portal数据库分析了REG3G在胰腺癌中基因突变情况;TIMER数据库分析机体各个免疫细胞浸润与REG3G表达量的关系;GSRA富集分析与REG3G相关的信号通路。2.相关实验为探索胰腺恶性肿瘤及正常胰腺中REG3G的表达差异,我们采用RT-PCR和Western blot进行细胞层面的分析;同时收集手术病理组织标本,利用免疫组化分析REG3G与患者病理和临床相关资料的关系。结果1.Oncomine分析结果提示,REG3G在子宫颈、胃、淋巴组织以及胰腺的正常组织和癌组织中表达存在差异（p<0.05）。GENT2数据库分析结果提示,在乳腺、结肠、子宫内膜、皮肤、胃、舌以及胰腺的正常组织与癌组织中,REG3G的表达有差异（p<0.05）。同时,两个数据库均提示,REG3G在正常胰腺中地表达高于其在胰腺恶性肿瘤组织中（p<0.05）。2.RT-PCR提示REG3G在正常胰腺HPNE细胞的表达量明显高于其他3株胰腺癌细胞（p<0.05）。Western blot提示REG3G在HPNE细胞中表达最高,癌细胞中的表达量低于HPNE细胞（p<0.05）。3.免疫组化提示胰腺癌组织中REG3G的阳性表达率（18/53）低于其在对应的癌旁组织中的阳性表达率（46/53）（p<0.05）。K-M生存曲线分析说明REG3G与患者预后有关,高表达REG3G的患者预后较好。Mann Whitney U检验或Kruskal Wallis检验及卡方检验结果提示:REG3G的表达量与肿瘤分化程度及肿瘤大小和分期情况有关,高分化、肿瘤小、早期的肿瘤组织REG3G表达量较高,反之则低（p<0.05）。4.单因素及多因素分析说明,REG3G可以作为预测胰腺恶性肿瘤患者预后情况的独立危险因素（p<0.05）。5.通过TCGA数据库下载胰腺癌临床相关数据,通过Log-Rank分析结果提示,REG3G的表达与胰腺恶性肿瘤患者的分期以及淋巴结情况相关（p<0.05）,与分化程度没有关系（p>0.05）。6.cBioPortal数据库提示,在168例胰腺癌样本中,共有10例发生了REG3G基因突变。在REG3G蛋白中除了Lectin-C结构域以外,共有1个突变位点。基因突变主要形式包括融合以及m RNA表达升高。同时结果提示REG3G表达与REG1B成正相关（p<0.01）。7.TIMER数据库汇总了不同算法分析REG3G与免疫细胞浸润相关性的结果。CIBERSORT算法提示REG3G表达与CD8+T细胞、单核细胞以及巨噬细胞（M1型）浸润呈正相关。XCELL算法提示REG3G与CD4+T细胞浸润呈负相关。TIMER算法提示REG3G与B细胞浸润呈负相关,p均<0.05。而REG3G在胰腺癌中的表达与免疫细胞Treg浸润无关,p>0.05。8.GSEA结果提示与MAPK、WNT、细胞周期等相关的蛋白富集在REG3G高表达组,补体凝集素系统富集于REG3G低表达组。结论 胰腺恶性肿瘤组织及细胞中REG3G蛋白及m RNA的表达减低,正常组织和细胞中REG3G的蛋白及m RNA表达升高。分化程度、分期以及预后与REG3G的表达量有关。在胰腺癌组织中,REG3G与部分免疫细胞浸润有关。REG3G高表达组富集了多个与肿瘤发生相关的信号通路。总体而言,REG3G与胰腺癌发生关系密切,为未来胰腺癌的诊断和治疗提供新方向。
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