线粒体是一个高度动态的细胞器,其会通过融合与分裂过程来维持不同的形态。调控线粒体融合与分裂过程的一些关键基因突变会导致非常严重的人类疾病。然而,人们对线粒体形态维持的具体调控机制还知之甚少。为了探究这个科学问题,我们以果蝇为模型,开展了一个大规模的RNAi遗传筛选实验。在该遗传筛选中,我们共筛选了 4000多个基因,约占果蝇全基因组的四分之一。我们总共鉴定出578个基因,其缺失会导致不同形式的线粒体形态和分布异常。通过生物信息学分析(蛋白质复合体分析),我们发现蛋白酶体和RNA剪接体的重要组分缺失都会导致非常严重的线粒体形态异常。在578个基因中,我们还发现了一系列编码线粒体蛋白的基因。另外,我们还发现参与调节酪氨酸代谢和赖氨酸降解过程的关键酶对于线粒体正常形态维持至关重要。除此之外,我们还发现Dhpr敲减会引起线粒体形态出现异常,线粒体呈现膨大聚集。这一表型与帕金森疾病相关基因Pinkl和park缺失引起的线粒体形态异常表型非常相似。在Dhpr突变体果蝇中,我们也观察到线粒体膨大聚集和脊减少的现象。进一步的研究发现,Dhpr缺失的果蝇表现出大脑TH神经元的减少、寿命缩短、渐进性的肌肉损坏和爬行能力衰减等缺陷。我们在Dhpr缺失的果蝇组织中过表达Pin1和和park,Dhpr缺失产生的缺陷可以被部分恢复。我们还发现Dhpr的四氢蝶啶还原酶活性对于其维持线粒体正常形态至关重要。进一步的研究表明:缺失一氧化氮合成酶(Nos)会加重Dhpr缺失导致的线粒体和肌肉块的缺陷。Dhpr缺失会降低Drpl的亚硝基化水平。过表达Drpl可以恢复Dhpr缺失产生的线粒体缺陷,而过表达亚硝基化缺陷形式的Drpl不能恢复Dhpr缺失导致的线粒体缺陷。基于以上发现,我们提出一个机制模型:Dhpr通过调节Drpl的亚硝基化进而参与维持线粒体的正常形态和组织的稳态。