【摘 要】
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溃疡性结肠炎(Ulcerative coliti,UC)是一类以远端结肠和直肠的炎性细胞浸润和肠道粘膜损伤为特点,病因不明、反复发作的肠道炎症性疾病,发病率逐年上升。壳寡糖(Chitosan oligosaccharide,COS)是来自于甲壳素的脱乙酰化产物壳聚糖的降解产物,具有抗氧化、抗肿瘤、神经保护、免疫调节、抗炎等多种功能,在食品和医药行业具有很好的应用价值。已有研究证实COS能改善UC的
【基金项目】
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国家重点研发计划(No.2017YFD0400304); 天津市自然科学基金(No.17JCZDJC33600); 天津市高等学校创新团队(No.TD13-5015);
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溃疡性结肠炎(Ulcerative coliti,UC)是一类以远端结肠和直肠的炎性细胞浸润和肠道粘膜损伤为特点,病因不明、反复发作的肠道炎症性疾病,发病率逐年上升。壳寡糖(Chitosan oligosaccharide,COS)是来自于甲壳素的脱乙酰化产物壳聚糖的降解产物,具有抗氧化、抗肿瘤、神经保护、免疫调节、抗炎等多种功能,在食品和医药行业具有很好的应用价值。已有研究证实COS能改善UC的症状,但其作用的机制仍有待深入研究。本课题研究了COS在缓解DSS诱导UC小鼠模型中的作用,并探讨了可能的作用机制。论文研究的主要内容如下:首先,建立UC小鼠模型,通过观察体重变化、结肠长度、便血及疾病活动指数(Disease activity index,DAI)、肠道组织H&E染色及组织病理学评分证实COS处理后不仅能显著缓解DSS诱导的小鼠体重减轻、结肠长度的缩短、便血严重程度及降低DAI评分,还能抑制结肠炎症细胞的浸润,维护结肠及小肠上皮细胞和固有层细胞的完整。通过酶联免疫吸附法证实COS能够上调结肠组织中黏蛋白2(Mucin 2,MUC 2)的水平,降低血清样本中炎症因子肿瘤坏死因子(Tumor Necrosis Factor-α,TNF-α)、白介素-6(Interleukin-6,IL-6)、白介素-1β(Interleukin-1β,IL-1β)的水平。其次,建立体外LPS诱导的巨噬细胞RAW 264.7细胞炎症模型,通过一氧化氮(nitric oxide,NO)检测试剂盒及酶联免疫吸附法证实COS显著抑制LPS诱导的巨噬细胞RAW 264.7中NO和IL-6的水平,通过蛋白免疫印迹法(Western blotting)证实LPS处理抑制了PPARγ和SIRT1的表达,上调了p65的乙酰化和磷酸化水平,而COS处理显著增加PPARγ和SIRT1的表达,降低p65的乙酰化和磷酸化水平。PPARγ拮抗剂GW9662或敲低SIRT1可以逆转COS的这种抑制作用。同时,体内实验也证实COS能上调结肠组织中PPARγ、SIRT1的表达,降低p65的乙酰化和磷酸化,抑制NF-κB信号通路的激活。最后,通过对结肠内容物进行16S r DNA测序证实DSS能引起肠道菌群多样性的降低和结构的紊乱,而COS能部分恢复肠道菌群的多样性,增加有益菌norank_f_Muribaculaceae、Lactobacillus、Lachnospiraceae_NK4A136_group和Alistipes的丰度,减少有害菌Turicibacter、Romboutsia、Escherichia_Shigella的丰度。利用气相色谱法检测盲肠内容物中短链脂肪酸的水平证实COS能显著增加小鼠盲肠丙酸和丁酸含量。综上所述,COS可通过调控PPARγ/SIRT1/NF-κB途径抑制巨噬细胞活化及炎症细胞因子和NO的过度分泌,调节肠道菌群,改善小鼠结肠炎。这一发现为COS作为抗溃疡性结肠炎药物的进一步开发提供了基础。
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