【摘 要】
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背景当今社会,人口老龄化问题的日益严重,神经退行性疾病的发病机制尚未完全明确,但是大量研究结果表明神经炎症在神经退行性疾病发病进程中发挥着不可或缺的作用。神经退行性疾病发生时,往往伴随着神经炎症的发生,受损的多巴胺（DA）能神经元激活小胶质细胞,再由小胶质细胞介导一系列的血脑屏障损伤,T淋巴细胞浸润中枢神经系统,促炎因子和趋化因子释放以及氧化应激反应发生。异欧前胡素（Isoimperatorin,
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背景当今社会,人口老龄化问题的日益严重,神经退行性疾病的发病机制尚未完全明确,但是大量研究结果表明神经炎症在神经退行性疾病发病进程中发挥着不可或缺的作用。神经退行性疾病发生时,往往伴随着神经炎症的发生,受损的多巴胺（DA）能神经元激活小胶质细胞,再由小胶质细胞介导一系列的血脑屏障损伤,T淋巴细胞浸润中枢神经系统,促炎因子和趋化因子释放以及氧化应激反应发生。异欧前胡素（Isoimperatorin,ISO）,一种天然呋喃香豆素类化合物,广泛存在于伞形科等药用植物中,具有抗炎、镇痛、抗菌、抗病毒和抗癌等生物活性。因此在本研究中,我们利用LPS作为免疫激活诱导剂,对小胶质细胞BV2进行适当浓度的刺激,以此构建神经炎症模型,探讨异欧前胡素抑制小胶质细胞激活的作用和机制,为异欧前胡素用于治疗神经退行性疾病的潜在应用提供一定的理论依据。目的1.明确异欧前胡素抑制小胶质细胞激活的作用。2.阐明异欧前胡素通过哪些信号通路抑制小胶质细胞激活的机制。方法1.研究异欧前胡素抑制小胶质细胞激活的作用。1.1构建小胶质细胞激活的神经炎症模型。采用不同浓度的LPS对小胶质细胞BV2进行不同时间段的刺激,通过实时荧光定量PCR（qPCR）法检测细胞激活状态,选取合适的浓度和时间。1.2检测异欧前胡素对BV2细胞活力的影响。采用对照组,即添加二甲基亚砜（DMSO）组和不同浓度的异欧前胡素组分别对BV2细胞进行处理,然后利用噻唑蓝（MTT）检测不同浓度的异欧前胡素对细胞活力的影响。1.3探究异欧前胡素对神经炎症的作用,筛选异欧前胡素发挥作用的有效浓度。（1）对BV2细胞进行不同的处理,对照组:普通培养基+DMSO;LPS激活模型组:一定浓度的LPS诱导BV2细胞,普通培养基+DMSO+LPS;实验组:不同浓度的异欧前胡素预处理细胞,再加入一定浓度的LPS共处理;（2）使用qPCR法及酶联免疫吸附法（ELISA）检测小胶质细胞激活后产生的炎症因子TNF-α、IL-6和IL-1β的mRNA和蛋白表达水平的变化;（3）采用qPCR法和Western blot检测炎症介质炎症酶i NOS、COX-2的mRNA和蛋白表达水平的变化,试剂盒检测一氧化氮（NO）的释放;（4）试剂盒检测活性氧（ROS）的释放。2.研究异欧前胡素通过信号通路NF-κB抑制小胶质细胞激活的机制。2.1通过Western blot检测炎症相关信号通路NF-κB,及其相关蛋白IκBα、IKKα、p65的降解和磷酸化表达情况。2.2提取核蛋白,通过Western blot检测p65的入核情况。结果1.当异欧前胡素浓度为0-80μM时,对BV2细胞的活力无显著影响;2.异欧前胡素能够显著降低LPS诱导的炎症因子TNF-α、IL-6和IL-1β的mRNA及蛋白的表达水平;3.异欧前胡素可以降低LPS诱导的炎症介质炎症酶i NOS、COX-2的mRNA及蛋白水平表达;4.异欧前胡素可有效减少NO和ROS的释放;5.异欧前胡素能够抑制IκBα的降解、IKKβ的磷酸化以及p65的磷酸化和核易位。结论异欧前胡素能够明显抑制由LPS诱导的小胶质细胞BV2的激活,降低炎症因子、炎症酶以及氧化应激反应的发生。其作用机制可能是通过NF-κB信号通路,抑制小胶质细胞炎症因子、炎症介质的释放,减弱有毒物质NO和活性氧ROS的释放。其结果为异欧前胡素在治疗神经退行性疾病中的潜在应用提供了一定的理论依据。
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