研究背景当前,脑卒中已成为全球重大公共卫生问题。脑卒中包括缺血性和出血性两种类型,近年来我国居民出血性脑卒中发病率呈现持续下降趋势,但是缺血性脑卒中发病率明显上升,占脑卒中总发病人数的70%以上。因此,及时掌握我国居民当前缺血性脑卒中发病的流行特征,对于完善当前的预防与控制政策、明确未来干预工作的主要方向具有重要意义。尽管已有研究基于全国性调查或部分省市监测资料报道了我国近些年缺血性脑卒中的流行现状或变化趋势,但目前尚未见有针对缺血性脑卒中发病在区县层面分布及聚集等特征的相关研究报道。大气污染物的短期暴露是引发缺血性脑卒中发病或死亡的重要影响因素之一,然而既往研究多关注于细颗粒物（Fine Particulate Matter,PM2.5）、可吸入颗粒物（Inhalable Particulate Matter,PM10）、二氧化氮（Nitrogen Dioxide,NO2）、二氧化硫（Sulfur Dioxide,SO2）、臭氧（Ozone,O3）和一氧化碳（Carbon Monoxide,CO）这些常规监测的污染物,较少有研究关注空气动力学直径≤1.0 μm的颗粒物（Particulate Matters with Aerodynamic Diameter≤ 1 μm,PM1）对人群健康的影响。此外,既往研究多采用缺血性脑卒中相关死亡作为结局,但会遗漏一些由于大气污染物暴露引起了发病但并未死亡的患者,因此可能无法完全反映大气污染物对人群的影响。也有少量研究尝试以某些地区单一医院的脑卒中患者入院作为结局,探讨了 PM1短期暴露与入院风险之间的关联,但研究结论并不一致。另外,采用单一医院入院数据作为源数据的研究通常无法纳入此地区内到其他医疗机构就诊的患者,某种程度上也会影响结果的准确性。自2013年起我国政府先后发布和实施了一系列大气污染防治规划与措施,近年来大气污染状况已经得到逐步缓解。伴随着《2030年前碳达峰行动方案》等气候与大气污染治理措施的进一步推行,我国的大气污染水平在未来将会得到持续改善。然而,我国在未来较长时间内将面临着严重的人口老龄化问题,而且老年人群是缺血性脑卒中的高发群体。因此,有必要在未来暴露水平逐渐降低（即大气污染逐步缓解）、而易感人群逐渐增加（即老年人口逐年增多）的背景下,对我国居民大气污染暴露相关的缺血性脑卒中归因发病负担进行研究。同时,准确评估这些气候与大气污染治理措施的健康效益,也是制定及调整未来相关政策规划的重要参考依据。针对既往研究的局限性并根据现有研究资料的可及性,本研究以山东省作为研究现场,通过开展三个部分的研究工作,为寻找当前山东省居民缺血性脑卒中发病聚集的重点地区、完善当前大气污染物监测工作、进一步调整大气污染治理方案、制定未来人群缺血性脑卒中干预和防控工作的策略和措施提供科学依据。研究目的1.基于2017—2019年山东省各区县居民缺血性脑卒中发病监测资料,描述不同年份、性别、年龄组的发病分布情况,探讨山东省居民缺血性脑卒中发病在区县层面的地理分布和空间聚集特征;2.分析PM1、PM2.5、PM10、NO2、SO2、O3和CO短期暴露与山东省居民缺血性脑卒中发病风险间的关联,探讨不同亚组间关联的差异并识别潜在的区县水平效应修饰因子,评估各污染物短期暴露相关的归因发病数和归因分值;3.预估2030和2060年不同气候与大气污染治理力度情景下的山东省居民PM2.5短期暴露相关的缺血性脑卒中归因发病数和归因分值,并与基线进行对比,了解不同情景下PM2.5短期暴露相关的缺血性脑卒中归因发病负担的变化情况。研究方法1.数据收集2017—2019年山东省各区县居民缺血性脑卒中每日发病监测数据来源于山东省疾病预防控制中心的慢性病监测信息网络管理系统,由全省各个区县内各级医疗机构上报相关的病例,县级疾病预防控制中心进行审核,并通过死因登记资料等进行查漏补充。2010年第六次全国人口普查资料来源于国家统计局。2017—2019年大气污染物数据来自中国高分辨率高质量空气污染数据集系列产品,气象数据来自欧洲中期天气预报中心的第五代再分析产品。通过对污染物和气象变量的栅格数据进行处理,计算各区县内每日大气污染物平均浓度、平均气温及平均相对湿度,作为各区县居民的每日暴露水平。2030和2060年人口资料来自于政府间气候变化专门委员会对不同的共享社会经济路径（Shared Socioeconomic Pathways,SSP）下的全球人口预估数据。2030 和 2060 年 PM2.5数据来源于中国未来排放动态评估模型（Dynamic Projection model for Emissions in China,DPEC）所预测的6种情景下全国不同区域的PM2.5浓度数据。在DPEC的6种情景中,情景1假设我国在未来采取相对低效的气候和空气治理模式;情景2至情景6所设定的治理措施逐渐严格,其中情景5假设我国通过采取相关的治理措施在2060年实现“碳中和”等目标,情景6假设我国在2060年前达到PM2.5年均浓度为10 μg/m3的水平并且控制升温幅度不超过1.5℃。2.统计学分析（1）基于全国人口普查数据计算山东省居民缺血性脑卒中的年龄标化发病率,描述不同年份、性别、年龄组的发病分布情况,采用全局自相关分析判断各区县居民的缺血性脑卒中发病在整体上是否存在空间相关性,采用局部自相关分析识别缺血性脑卒中发病在局部地区的空间相关性,通过空间聚集分析识别缺血性脑卒中高发的聚集区。（2）采用两阶段模型,第一阶段在区县水平上利用基于单污染物模型的分布滞后非线性模型（Distributed lag non-linear model,DLNM）分析 PM1、PM2.5、PM10、NO2、SO2、O3和CO短期暴露与缺血性脑卒中发病风险之间的关联;第二阶段采用基于随机效应模型的meta分析对各区县的效应值进行合并,得到全省水平上总体的效应,继而识别各污染物与缺血性脑卒中发病风险关联的易感滞后期,并计算累积效应。基于累积效应分析的结果,分析不同亚组间的关联强度是否存在差异,采用meta回归识别潜在的区县水平效应修饰因子。通过调整DLNM中部分变量的参数、构建双污染物模型等方式进行一系列敏感性分析。各污染物短期暴露相关的缺血性脑卒中归因发病负担采用归因分值和归因发病数作为指标来表示,分别采用世界卫生组织（World Health Organization,WHO）发布的全球空气质量指南（WHO Global Air Quality Guidelines,WHOAQG）推荐的每日大气污染物浓度限值和0 μg/m3作为参照值,以计算各污染物短期暴露相关的缺血性脑卒中发病的归因分值和归因发病数,采用蒙特卡罗模拟估计归因指标的 95%经验可信区间（empirical Confidence Interval,95%eCI）。（3）参照相关的操作指南,在预估前设定相应的研究假设,将基线的人口数据、逐日发病监测数据、2030和2060年人口数据和DPEC的6种情景下山东省各区县逐日PM2.5浓度这些多源异构数据进行融合,同时结合基线数据计算出的PM2.5短期暴露与居民缺血性脑卒中发病风险之间关联的效应值,分别计算2030和2060年不同情景下总体以及性别和年龄亚组的归因分值、归因发病数及其与基线（即2017—2019三年平均）相比的改变量及变化幅度,采用蒙特卡罗模拟估计各指标的95%eCI。研究结果1.2017—2019年期间,山东省居民缺血性脑卒中发病数为1,310,620例。三年间居民缺血性脑卒中发病数逐年增加,总体、男性和女性的粗发病率和年龄标化发病率均呈上升趋势;自45～49岁年龄组开始缺血性脑卒中发病率呈现逐步上升趋势,且男性的发病率在各年龄组中均高于女性。山东省东部尤其是沿海地区区县的标化发病率较低,而山东省西部、南部区县的标化发病率较高。全局自相关分析结果显示,山东省居民缺血性脑卒中发病分布具有正向的空间相关性;局部自相关分析识别出的热点区域主要分布在山东省西北部、中西部和东南部,而山东省东部沿海和中部部分区县居民缺血性脑卒中发病率较低但邻近地区发病率较高。空间聚集性分析得到的聚集区与局部自相关分析所识别出的热点区域类似,聚集区1为德州市的德城区、宁津县、临邑县、平原县和武城县;聚集区2为济南市的市中区、槐荫区、长清区,济宁市的汶上县,泰安市的宁阳县和肥城市;聚集区3为临沂市的罗庄区、河东区、沂南县和郯城县。2.在单滞后日的单污染物模型中,各大气污染物短期暴露与缺血性脑卒中发病风险均存在正相关关系。PM1、PM2.5、PM10暴露与缺血性脑卒中发病风险升高的易感滞后期为lag0至lag5,NO2、SO2、CO暴露的易感滞后期为lag0至lag3,O3暴露的易感滞后期为lag0和lagl。累积效应分析的结果显示,lag05日的PM1、PM2.5、PM10每升高一个四分位数间距（Inter-Quartile Range,IQR）浓度,相关缺血性脑卒中发病的相对危险度（Relative Risk,RR）及 95%可信区间（Confidence Interval,CI）分别为 1.026（95%CI:1.021～1.032）、1.025（95%CI:1.020～1.029）和 1.019（95%CI:1.014～1.024）;lag03 日的NO2、SO2、CO每升高一个IQR浓度对应的RR值分别为1.027（95%CI:1.020～1.034）、1.024（95%CI:1.018～1.030）和 1.020（95%CI:1.015～1.025）;lag01 日的 O3 每升高一个 IQR浓度对应的RR值为 1.006（95%CI:1.001～1.011）。亚组分析的结果提示,PM1、PM2.5、PM10、NO2、SO2和CO暴露与女性缺血性脑卒中发病风险的关联强度大于男性,与65～74岁和≥75岁者发病风险的关联强度大于＜65岁者,O3暴露与≥75岁人群缺血性脑卒中发病风险存在正相关关系。尽管以上部分亚组之间关联强度的差异无统计学意义,但这些结果提示女性和老年人是潜在的易感人群。寒季NO2、SO2、CO和温季O3暴露水平与缺血性脑卒中发病风险存在正相关关系。敏感性分析的结果显示多数污染物暴露与发病风险间的关联基本稳定。效应修饰因子分析结果发现,区县老年人口比例对PM1、PM2.5和PM10暴露与缺血性脑卒中发病风险的关联均有修饰作用,老年人口比例越高的区县大气颗粒物短期暴露与发病风险的关联强度越大;区县贫困水平对所有7种大气污染物暴露与缺血性脑卒中发病风险的关联均有修饰作用,贫困指数越高的区县大气污染物短期暴露与发病风险的关联强度越大。当以WHO AQG推荐的大气污染物每日限值为参照值时,PM2.5短期暴露相关的缺血性脑卒中归因发病数最多（12,525,95%eCI:9616～15,386）、归因分值最大（2.9%,95%eCI:2.2%～3.5%）。当以浓度0μg/m3为参照值时,PM1短期暴露相关的缺血性脑卒中归因发病数最多（21,126,95%eCI:15,447～26,681）、归因分值最大（4.8%,95%eCI:3.5%～6.1%）。另外,3种大气颗粒物中,粒径越小的颗粒物相关的缺血性脑卒中归因发病数越多、归因分值越大。而在其它非颗粒物的大气污染物中,NO2短期暴露相关的缺血性脑卒中归因发病数最多（20,204,95%eCI:13,927～26,343）、归因分值最大（4.6%,95%eCI:3.2%～6.0%）。3.在SSP1、SSP2和SSP4三种路径下,预估山东省2030年老年人口（≥65岁者）占总人口的构成比分别为18.0%、16.9%和17.3%,2060年分别为42.1%、34.1%和37.4%;预估2030年老年人群缺血性脑卒中发病数占总人群发病数的构成比分别为74.0%、73.1%和 73.0%,2060 年分别为 89.1%、87.1%和 87.1%。在 2030 和 2060 年,DPEC 的情景 1中山东省居民PM2.5短期暴露相关的缺血性脑卒中总归因发病数最多、归因分值最大,情景6中总归因发病数最少、归因分值最小。与2017—2019年的年均归因分值作为基线对比,2030和2060年治理措施越为严格的情景中归因分值越小。与2017—2019年的年均归因发病数作为基线相比,2030和2060年山东省居民PM2.5短期暴露相关的缺血性脑卒中总归因发病数均在情景1中增幅最大;随着治理措施的增强,2030和2060年相对应情景中归因发病数的增加幅度逐渐得到缓解。2060年山东省居民PM2.5短期暴露相关的缺血性脑卒中总归因发病数在情景5和情景6中均有明显降低,其中情景6降幅最大（-35.1%,95%eCI:-48.1%～-21.4%）。另外,老年人群的归因发病数在2060年情景6中降幅最为明显（-13.2%,95%eCI:-21.6%～-4.6%）。在区县层面,情景1中,2030与2060年分别有135和136个区县归因发病数有不同程度地增加;而在情景6中,2030年有66个区县归因发病数增加,2060年仅12个区县归因发病数增加。研究结论1.2017—2019年期间,山东省居民缺血性脑卒中发病率呈上升趋势,而且居民缺血性脑卒中发病在区县水平的分布具有聚集性特征,聚集区主要分布在山东省西北部、中西部和东南部。今后应针对这些聚集区开展进一步的现场人群调查,探讨缺血性脑卒中高发聚集区的具体成因,并依据相关线索积极开展针对性的防治和干预工作,以降低这些地区居民的缺血性脑卒中发病率。2.PM1、PM25、PM10、NO2、SO2、O3和CO短期暴露与山东省居民缺血性脑卒中发病风险均存在正相关关系,但易感滞后期略有差别;女性和老年人是潜在的易感群体。老年人口比例越高、贫困指数越高的区县大气污染物短期暴露与发病风险的关联强度越大,在所有污染物中PM1相关的缺血性脑卒中归因发病负担最为严重。在未来开展相关人群大气污染应对的干预工作时,应重点关注老年人口比例较高和贫困的地区,同时应加强对PM1的监测,降低大气污染暴露带来的健康危害。3.在未来较长时期内山东省老年人口比例将不断增加。若我国在未来坚持执行有效的气候与大气治理政策,那么将能缓解人口老龄化带来的山东省居民PM2.5短期暴露相关的缺血性脑卒中归因发病负担;若能如期实现“碳中和”等目标,将使2060年总人群PM2.5短期暴露相关的缺血性脑卒中归因发病数低于基线水平;而若能同时加强能源转换以控制升温幅度,那么健康收益将更为明显。相关部门应提前布局,合理规划人口和社会经济发展,加强老年人群对PM2.5暴露的健康防护工作,科学应对人口老龄化所带来的健康挑战。