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目的:心血管疾病是世界范围内引起死亡的主要原因,其发病率和死亡率仍在逐年上升。肥胖作为心血管疾病的重要危险因素,会导致心血管系统的一系列功能异常。研究指出,75%的原发性高血压患者与肥胖相关,脂肪组织被认为是调控心血管功能的重要器官,也是治疗肥胖相关性心血管疾病的关键靶点。然而目前对脂肪组织在肥胖相关性高血压中的发病学机制仍不完全清楚。管周脂肪组织（PVAT）是包绕在人体内除脑血管以外几乎所有血管周围的一种脂肪组织。肥胖时,PVAT的体积明显增大,功能发生异常。巨噬细胞是脂肪组织中含量最丰富的免疫细胞,其浸润数量与肥胖的程度呈正相关。巨噬细胞表型的改变是影响PVAT功能异常的重要原因,但具体的分子机制仍需探索。A1类清道夫受体（SR-A1）是一类主要表达在巨噬细胞膜表面的模式识别受体,参与调控巨噬细胞的多种生物学功能。我们课题组的前期研究结果表明,SR-A1能够抑制附睾脂肪组织中巨噬细胞炎症反应,拮抗肥胖诱导的胰岛素抵抗。SR-A1缺失还会明显加重肥胖相关性高血压,促进PVAT中血管内皮生长因子B（VEGF-B）表达增加。在上述研究基础上本课题拟进一步探讨SR-A1和VEGF-B在肥胖相关性高血压中的作用及其机制,并进一步探讨其对于肥胖诱导的血管功能紊乱和血压增高的治疗学意义。方法:给小鼠喂养高脂饮食诱导肥胖相关性血管功能障碍和血压增高,用免疫荧光染色和流式细胞术检测SR-A1在PVAT和主动脉中的表达定位,并通过免疫荧光实验测定造模小鼠主动脉中ICAM-1的表达。通过定量PCR、western blot和免疫荧光染色等方法检测PVAT中VEGF-B、炎症因子以及主动脉中脂肪酸转运蛋白（FATPs）和内皮脂质积聚情况等。为了研究SR-A1/VEGF-B在肥胖诱导的血管功能障碍及血压升高中的作用,我们构建了过表达VEGF-B的慢病毒。同时给予野生型小鼠和SR-A1-/-小鼠高脂饮食喂养,2周后开始持续性给予小鼠尾静脉注射过表达VEGF-B的慢病毒,并用遥测式血压监测技术监测小鼠血压,6周后收取模型检测主动脉内皮依赖性舒张功能。最后,为了探讨SR-A1/VEGF-B的在体治疗学意义,我们从高脂造模8周开始,给予野生型和SR-A1-/-小鼠腹腔注射SR-A1激动剂fucoidan,8周后监测血压,连续监测10周后收取样本,检测主动脉内皮依赖性舒张功能。结果:免疫荧光和流式结果显示,无论在普通饮食还是高脂饮食的情况下,PVAT和主动脉中的SR-A1均主要表达于巨噬细胞。高脂饮食喂养后,小鼠血压显著升高,血管舒张功能明显受损,并且PVAT中单位巨噬细胞上的SR-A1表达量明显下降。为了探究SR-A1在肥胖诱导的血管功能紊乱及血压升高中的作用,我们应用了饮食诱导的肥胖模型和自发性肥胖（ob/ob）模型,结果显示SR-A1缺失不仅加重肥胖引起的血管功能紊乱和高血压,还能增加主动脉中FATPs的表达,促进主动脉内皮脂质积聚和PVAT中巨噬细胞源性的VEGF-B的表达。体外实验证实,VEGF-B可以增加内皮细胞中FATPs的表达,促进内皮细胞脂质积聚,加重棕榈酸（PA）引起的内皮功能受损。为了进一步验证VEGF-B在肥胖诱导的血管功能障碍及血压升高的作用,我们通过慢病毒注射在体上调小鼠体内VEGF-B的表达,发现在体过表达VEGF-B可以加重肥胖引起的血压增高和血管功能紊乱,并且过表达VEGF-B可以明显消除野生型肥胖小鼠和SR-A1-/-肥胖小鼠的血压及内皮依赖性舒张功能的差异。最后,我们给予小鼠腹腔注射fucoidan在体上调SR-A1的表达,血压监测和内皮依赖性舒张功能检测的结果表明fucoidan可以阻止肥胖引起的血压增高和血管功能紊乱,且这一作用依赖于SR-A1的表达。此外,fucoidan还能抑制肥胖引起的PVAT中VEGF-B的过度表达,降低主动脉中FATPs的表达,减轻主动脉内皮脂质积聚以及PVAT中的炎症反应。结论:肥胖时PVAT中SR-A1可能通过抑制巨噬细胞VEGF-B的表达,减少VEGF-B的旁分泌作用,从而阻止脂质在血管内皮细胞中的积聚,保护内皮功能,减缓血压增高。应用fucoidan在体激活SR-A1,可以抑制VEGF-B的表达,从而对肥胖相关性高血压起到治疗作用。因此,巨噬细胞SR-A1/VEGF-B反应轴可能是防治肥胖性高血压的潜在靶标。