【摘 要】
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研究背景：Caroli病是一种先天性肝内胆管扩张症,以肝内胆管囊性扩张、胆囊囊肿,以及门静脉纤维化引起的先天性肝纤维化为主要表现,属于常染色体隐性遗传性多囊肾疾病(ARPKD)。
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研究背景：Caroli病是一种先天性肝内胆管扩张症,以肝内胆管囊性扩张、胆囊囊肿,以及门静脉纤维化引起的先天性肝纤维化为主要表现,属于常染色体隐性遗传性多囊肾疾病(ARPKD)。PP242作为一种新型的mTORC抑制剂,具有同时抑制mTORC1和mTORC2的催化特性,因此,与雷帕霉素比较,更易于与mTOR位点结合,抑制蛋白的合成,更具有抑制细胞增殖的效果。多囊肾(polycystic kidney,PCK)大鼠通常作为ARPKD及先天性肝内胆管扩张症的动物模型,虽然很多研究在进行中,但目前还没有有效的治疗方案适用于Caroli病。目的：探讨PI3K/Akt/mTOR多靶点抑制剂PP242诱导多囊肾大鼠(polycystic kidney rat, PCK)胆管上皮细胞自噬的作用及机制。材料和方法：采用免疫组化法检测p-mTOR和p-Akt在PCK大鼠胆管上皮细胞中的表达。WST-1比色法检测PP242对胆管细胞增殖的抑制作用以及LC3和Beclinl基因沉默对细胞增殖的影响。蛋白免疫印迹法检测PP242对PI3K/Akt/mTOR信号通路相关蛋白及自噬标识蛋白LC3和Beclin1的表达变化。结果：1、p-mTOR和p-Akt在PCK大鼠胆管上皮细胞中呈过表达,PP242可明显抑制胆管上皮细胞增殖,且表现呈浓度和时间依赖性改变(p<0.05)。2、PP242明显抑制PCK大鼠胆管上皮细胞的PI3K/Akt/mTOR信号通路相关蛋白表达。3、PP242可上调自噬标记蛋白LC3 II/LC3Ⅰ比值和Beclin1蛋白的表达。4、LC3和Beclin1基因沉默可明显减弱PP242对细胞增殖的抑制作用(p<0.01)。结论：PP242可抑制PCK大鼠胆管上皮细胞的增殖,其机制与自噬密切相关。
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