【摘 要】
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目的:前期研究发现肠道菌群代谢物氧化三甲胺（Trimetlylamine oxide,TMAO）可引起人脐静脉内皮细胞（Human Umbilical Vein Endothelial Cells,HUVECs）焦亡,促进动脉粥样硬化（Atherosclerosis,As）的发生发展。二甲双胍具有抗As的作用,但其机制不清楚。血管内皮细胞（Vein Endothelial Cells,VECs）焦
【基金项目】
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湖南省卫生健康委2020年度重点指导项目（20201905）； 湖南省心脏介入治疗临床医学研究中心（2020SK4007）；
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目的:前期研究发现肠道菌群代谢物氧化三甲胺（Trimetlylamine oxide,TMAO）可引起人脐静脉内皮细胞（Human Umbilical Vein Endothelial Cells,HUVECs）焦亡,促进动脉粥样硬化（Atherosclerosis,As）的发生发展。二甲双胍具有抗As的作用,但其机制不清楚。血管内皮细胞（Vein Endothelial Cells,VECs）焦亡是As的始动环节,二甲双胍是否通过拮抗TMAO诱发的VECs焦亡,从而改善As?因此拟在体外培养HUVECs的基础上,研究二甲双胍对TMAO致VECs焦亡的影响,从线粒体活性氧（mitochonadrial reactive oxygen species,mt ROS）生成初步探讨作用机制。探索二甲双胍抗As新机制,为动脉粥样硬化性心血管疾病的防治提供新方案。方法:（1）探讨二甲双胍对TMAO致HUVECs焦亡的作用。将HUVECs放在37℃5%CO2的恒温培养箱中培养,传代后分为control组、metformin组、metformin+TMAO组、TMAO组;metformin组培养液中只加入20mmol/L二甲双胍;metformin+TMAO组培养液中既加入二甲双胍,同时也加入TMAO;TMAO组培养液中只加入TMAO;control组培养液中只加入等量的PBS溶液;加药后培养24h,ELISA实验检测HUVECs培养液中IL-1β、IL-18的表达水平;Western-blot检测HUVECs中NLRP3、Caspase-1、GSDMD的表达水平。再用不同浓度二甲双胍处理TMAO诱导的HUVECs,进一步验证二甲双胍抑制TMAO诱导HUVECs焦亡。将HUVECs放在37℃5%CO2的恒温培养箱中培养,传代后分为TMAO组、20m M metformin+TMAO组、40m M metformin+TMAO组;20m M metformin+TMAO组的培养液中二甲双胍浓度为20mmol/L;40m M metformin+TMAO组培养液中二甲双胍浓度为40mmol/L;TMAO组不加二甲双胍;接着三组同时加入TMAO。培养24h,Western-blot检测HUVECs中NLRP3、Caspase-1、GSDMD的表达水平,ELISA检测HUVECs培养液中IL-1β、IL-18的表达水平。（2）探讨二甲双胍调控焦亡的可能靶点。将HUVECs放在37℃5%CO2的恒温培养箱中培养,传代后种24孔板,分为control组、metformin组、metformin+TMAO组、TMAO组;metformin组培养液中只加入20mmol/L二甲双胍溶液;metformin+TMAO组培养液中同时加入20mmol/L二甲双胍与TMAO;TMAO组培养液中只加入TMAO;control组培养液中只加入等量PBS溶液;加药后培养24h,ROS荧光探针检测各组mt ROS水平。结果:（1）TMAO组对比control组,其焦亡相关分子IL-1β、IL-18、NLRP3、Caspase-1、GSDMD表达显著上调,说明TMAO能够诱导HUVECs焦亡。（2）metformin+TMAO组对比TMAO组,其焦亡相关分子IL-1β、IL-18、NLRP3、Caspase-1、GSDMD表达显著下调;且20m M metformin+TMAO组及40m M metformin+TMAO组对比TMAO组,其焦亡相关分子IL-1β、IL-18、NLRP3、Caspase-1、GSDMD表达均显著下调。说明二甲双胍能够抑制TMAO诱导的HUVECs的焦亡。（3）metformin组对比control组,其焦亡相关分子IL-1β、IL-18、NLRP3、Caspase-1、GSDMD表达也显著下调,说明二甲双胍对于正常HUVECs的焦亡相关分子的表达也有影响。（4）在mt ROS的检测中,metformin+TMAO组对比TMAO组,其mt ROS表达显著下调,说明二甲双胍调控TMAO诱导的HUVECs焦亡的同时,下调了HUVECs mt ROS水平,因此我们可以推测mt ROS可能是二甲双胍调控焦亡的一个靶点。结论:二甲双胍能够抑制氧化三甲胺诱导的人脐静脉内皮细胞焦亡,这可能与其下调mt ROS水平有关。
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