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SETD2是哺乳动物细胞中主要催化组蛋白H3K36三甲基化(H3K36me3)修饰的甲基转移酶。H3K36me3修饰是从酵母到哺乳动物中最保守的表观遗传标记之一,其主要定位于基因的转录区域,在维持转录保真度、RNA可变剪接以及DNA损伤修复过程中具有重要的作用。许多研究发现SETD2在多种癌症中经常发生突变,扮演着抑癌基因的角色。在我们的研究中,我们首先借助TCGA上的癌症数据库分析发现SETD2在肝癌中具有较高的突变率,突变率为4-5%,并且发现SETD2突变的肝癌患者的整体生存率更低。为了研究SETD2在肝癌发生发展过程中的功能,我们构建了Setd2肝脏特异性敲除的小鼠模型,发现Setd2缺失会诱导小鼠自发形成原发性肝癌(HCC)。同时在DEN诱导的HCC小鼠模型中,肝脏缺失Setd2的小鼠的肿瘤数目和大小显著增加。在研究Setd2抑制肝癌的分子机制的过程中,我们发现在DEN处理的条件下,肝脏中Setd2缺失会抑制p53信号通路的激活。此外,通过组织转录组测序和H3K36me3 ChIP-seq分析,我们发现在肝脏中Setd2与脂代谢稳态平衡密切相关。基因表达验证的结果显示Setd2缺失会抑制Abca1、Abcg5/8和Cyp7a1等胆固醇代谢基因的表达。进一步研究发现,在p53野生型的细胞中,SETD2基因沉默导致p53蛋白水平下调,进而抑制ABCA1的表达;然而,在p53突变的细胞中,p53的靶基因不能响应上游信号,SETD2敲低依然会导致ABCA1表达下调,并且通过ChIP-qPCR实验证明了 SETD2通过介导H3K36me3修饰直接调控ABCA1的表达。ABCA1的正常表达对于维持体内脂质稳态平衡是至关重要的。通过脂质含量的测定,我们发现肝脏和血清中的脂质水平在Setd2肝脏特异性缺失的小鼠中显著上调。此外,小鼠实验表明高脂饮食会显著地促进Setd2缺失相关的HCC的发展进程。通过H3K27ac ChIP-seq分析,我们预测了 c-Jun/AP-1在Setd2缺失的肝癌中被激活。进一步在细胞水平和小鼠水平上证明了 Setd2缺失通过促进脂质累积进而诱导c-Jun/AP-1高表达。c-Jun在肝癌中起着癌基因的作用,在Setd2缺陷的细胞中,高表达的c-Jun会抑制DNA损伤应答信号通路以及ATM的磷酸化,进而抑制p53的表达,最终促进癌症的发展。综上所述,我们的研究发现了 Setd2缺失是肝癌的驱动因素之一,揭示了 Setd2调节胆固醇稳态和c-Jun/AP-1信号传导的潜在机制,为SETD2突变的肝癌患者提供了新的治疗策略。