【摘 要】
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阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease,AD)是一种非常常见的神经退行性疾病,是导致老年痴呆最主要的原因。目前暂无彻底治愈的方法。脑深部电刺激(Deep brain stimulation,DBS)是一项允许双盲研究的神经调控技术,在AD治疗中具有巨大的应用前景。临床和动物研究表明,DBS对AD的治疗有一定效果,例如改善认知障碍、减缓海马萎缩和增加基础代谢等。鉴于AD漫长的潜伏期,A
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阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease,AD)是一种非常常见的神经退行性疾病,是导致老年痴呆最主要的原因。目前暂无彻底治愈的方法。脑深部电刺激(Deep brain stimulation,DBS)是一项允许双盲研究的神经调控技术,在AD治疗中具有巨大的应用前景。临床和动物研究表明,DBS对AD的治疗有一定效果,例如改善认知障碍、减缓海马萎缩和增加基础代谢等。鉴于AD漫长的潜伏期,AD的早期干预变得尤为重要。内嗅皮层(Entorhinal cortex,EC)是AD中最早受损的区域,EC到海马的投射使得EC DBS介导神经发生增强,增强的神经发生产生促认知作用。同时,AD病程中还显示异常的神经电活动,而DBS在其它疾病中显示可通过调节异常的振荡活动改善疾病。然而,EC DBS能否在早期AD中调节神经振荡以及调节的神经振荡活动对AD认知改善的影响还不清楚。鉴于此,本文研究了EC DBS对早期AD小鼠的空间学习记忆、组织学、神经振荡的影响,并探讨其可能的作用机制。实验对象采用4月龄雄性APP/PS1双转基因AD小鼠和相同月龄的雄性野生型C57小鼠作为实验对象。其中,APP/PS1小鼠被随机分为3个组别,包括模型组(AD组)、假刺激组(ADS组)和刺激组(ADT组),而野生型小鼠作为正常对照(WT组)。待所有植入电极的小鼠恢复1周后进行DBS(100μA、90μs和10 Hz,1 h/21 days,双相方波脉冲)。借助旷场实验、水迷宫实验检测EC DBS对各组小鼠的自发探索行为及空间学习记忆的影响,通过免疫组化评估Aβ斑块的水平;通过结合Ed U标记、免疫荧光技术评估了各组小鼠的海马神经发生水平;利用神经信号记录技术观察EC DBS对海马CA1神经振荡的影响。结果如下:1、EC DBS不会引起焦虑相关的副作用,可显著改善APP/PS1小鼠的空间记忆障碍并下调海马Aβ斑块的水平。旷场实验结果表明各组小鼠在旷场中的数据无统计差异。而在水迷宫中,相比AD组和ADS组,WT组和ADT的逃避潜伏期、路径长度、穿越平台区域的次数和在目标象限停留的时间具有显著差异,且仅有WT组和ADT组能区分平台所在象限与其它象限。2、EC DBS促进APP/PS1小鼠海马神经发生。与WT组相比,AD组和ADS组的双皮质素(DCX)阳性细胞、胸腺嘧啶核苷类似物(Ed U)阳性细胞和胸腺嘧啶核苷类似物/神经元核抗原(Ed U/Neu N)阳性细胞数量均显著降低,而EC DBS逆转了这种降低,显著提高了APP/PS1小鼠的神经发生水平。3、EC DBS调节APP/PS1小鼠海马神经振荡活动。与WT组相比,AD组和ADS组的theta、gamma振荡功率显著降低、theta-gamma耦合程度显著降低,而EC DBS升高了theta、gamma振荡功率,提高了theta-gamma耦合程度。综上所述,本文研究了EC DBS对4月龄APP/PS1小鼠的空间学习记忆的影响,进一步探讨其可能的作用机制。结果表明EC DBS不会引起早期APP/PS1小鼠产生焦虑相关的副作用,有效改善了APP/PS1小鼠的空间学习记忆障碍,并下调Aβ斑块水平。EC DBS可能通过下调Aβ斑块水平、促进海马神经发生进而调节异常的海马神经振荡活动来改善与AD相关的认知障碍。
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