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针对部分化合物由于肠壁代谢而严重影响口服吸收的难题，本文选择细胞色素P4503A4酶(cytochrome P4503A4，CYP3A4)和逆转运蛋白(P-glycoprotein，P-gp)的双重底物洛伐他汀(lovastatin，LV)为模型药物，对此在制剂学领域进行了探讨与研究。利用具有抑制CYP3A代谢和P-gp外排效果的功能辅料，设计制备了对于LV肠壁代谢具有保护作用的脂质微粒制剂，并对其保护机制及提高生物利用度的效果进行了研究。
建立了Lv的体外样品高效液相测定方法；采用液相-质谱联用法，建立了LV生物样品的测定方法。处方前研究结果表明，LV脂溶性较强，在小肠上段的吸收较好，适合制备成释放速率较快的脂质制剂。
以典型抑制剂环孢素A为阳性对照，研究了四种辅料聚氧乙烯失水山梨醇酯80(Tween80)、聚氧乙烯蓖麻油(CremophorEL)、聚氧乙烯氢化蓖麻油(CremophorRH40)和聚乙二醇-8-辛酸/癸酸酯(Labrasol)对抑制CYP3A代谢和P-gp外排活性能力的效果，初步建立了定量评价体系。结果显示，Tween80对于CYP3A代谢和P-gp外排活性均显示出了良好的抑制效果。在脂质微粒制剂处方设计时，可根据化合物的性质选择适宜的功能性辅料用量。
选择功能辅料(Tween80)、油相(中链三酸甘油酯，Phosal53MCT())以及支撑剂(辛烯基琥珀酸淀粉酯)，以粒径、粒度分布和包封率为评价指标，采用乳化-高压均质-喷干法制备了LV脂质微粒(10vastatinlipidmicroparticles，LV-LP)。结果显示，80％的LV-LP粒径在2.94～8.25μm之间，粒度均一性良好，包封率为94.3％。复溶前后，形成的乳粒粒径分别为135.6nm和218.4nm，粒径变化较小，并且分布较窄(PolydispersityIndex，P.I.＜0.2)。加速及长期试验表明，LV-LP在6个月内稳定性良好。
体外评价中，以环糊精包合物制剂(Iovastatin-cyclodextrin，LN-CD)为参比制剂，考察了各制剂的体外溶出度、抑制代谢和P-gp外排的效果。结果表明，LV-LP使微粒体的代谢能力下降了71％，使Caco-2细胞P-gp外排作用下降了60％，对于模型药物LV显示了良好的保护效果。
体内评价结果表明，与参比制剂(混悬剂和LN-CD)相比，LN-LP可减少LV40％左右的肠壁代谢，进而使肝组织有效药物浓度提高了2.46倍。大鼠口服生物利用度研究结果显示，与混悬剂相比，LV-LP和LV-CD的相对生物利用度分别为183％和128％。与只具有改善溶出作用的LV-CD比较，LV-LP使模型药物LV的肝靶效率从13.35提高到23.58，表明LV-LP抑制药物外排和减少代谢是其提高LV的吸收及在靶组织浓度的主要因素。
综上所述，本文设计制备的LN-LP可以有效减少LV的肠壁代谢。本研究结果有望为肠道代谢稳定性差的脂溶性化合物提供一种新颖的处方设计思路。