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目的：本文以难溶性药物克拉霉素为主药，选择不同的包衣材料，设计不同释药机理的克拉霉素缓释包衣微丸。对缓释包衣微丸进行人体药物动学初步研究，分析制剂的体外释放和体内吸收相关性。为改善药物吸收的pH依赖性质，将其制为成盐物和包合物，并对其在比格犬体内的药物动力学进行研究。 方法：制备克拉霉素微丸时，通过加入枸橼酸，改变克拉霉素释药的微环境。利用不同的缓释包衣材料将克拉霉素制成膜控缓释微丸，使其具有pH梯度控制的释放特征，采用特定pH溶解的包衣材料将克拉霉素微丸包衣：一部分以水溶性辅料HPMC包衣，可在酸性条件下溶解；一部分以Eudragit（?）L 30D55水分散体包衣，在pH≥5.5时溶解；一部分以Eudragit（?）L100和Eudragit（?）S100混合液为包衣材料，在pH≥6.5时溶解；并按一定比例混合后装入硬胶囊中，以期包衣微丸分别在胃、十二指肠和小肠末端溶解后梯度释放药物。另外一种为不溶性包衣材料进行包衣，用一定比例Eudragit（?）RL 30D和RS（?） 30D水分散体混合液为包衣材料，加入致孔剂PEG6000，使药物通过渗透方式缓慢释放。用HPLC方法测定克拉霉素含量、溶解度、稳定性和体外释放度，方法准确、方便。选择在pH5.0、pH6.0的醋酸盐缓冲液和pH6.8磷酸缓冲液中测定两种克拉霉素缓释包衣微丸的体外释放度。 以罗红霉素为内标，建立了测定血浆样品中克拉霉素的液相色谱-串联质谱（LC／MS／MS）方法。固定相为ThermoHypersil-Keystone-C18（150×3mm I．D．，5μm），以甲醇-水-甲酸（80：20：1，v／v）为流动相，流速为0.5 ml／min。采用电喷雾离子源（ESI源）以正离子方式检测，扫描方式为选择反应监测（SRM）。以普通片剂为参比制剂，两种释药机理的克拉霉素缓释包衣微丸为受试制剂，在健康受试者单剂量口服药物后，以LC／MS／MS方法测定了体内药物浓度，对其在人体内吸收动力学进行分析。用Wagner-Nelson法计算药物的体内吸收分数，对两种克拉霉素缓释包衣微丸进行了体内—体外相关性分析。 将克拉霉素制成枸橼酸盐，用DSC比较克拉霉素和枸橼酸克拉霉素的固体特点，比较二者在不同pH下的溶解度和特性溶出速率。在酸性条件下，克拉霉素与环糊精作用，溶解度增加。分别以溶剂蒸发法和冷冻干燥法制备了克拉霉素-枸橼酸-βCD三元包合物。以冷冻干燥法制备了克拉霉素-枸橼酸-HP-βCD和克拉霉素-枸橼酸-γCD三元包合物。采用3×3拉丁方设计三药物形式三交叉在比格犬空腹用药后的体内吸