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单景与目的急性B淋巴细胞白血病（B-cell acute lymphoblastic leukemia,B-ALL）是儿童中最常见的血液系统恶性肿瘤,随着预后危险度分层和治疗策略的不断完善,B-ALL患儿5年生存率高达90%,但缓解后复发仍是治疗失败的根本原因。微小残留病（minimal residual disease,MRD）是指白血病治疗后,体内仍残存有常规形态学上不能被检测到的微量肿瘤细胞的状态。国内外多项研究显示,MRD阳性是导致复发的关键,在评估B-ALL患儿预后、预测复发、指导风险分层及个体化治疗中具有重要作用。目前,临床上大多通过有创性操作骨髓穿刺抽取新鲜骨髓液进行MRD检测,且检测时机尚不完全统一。美国癌症综合网（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）指南已明确将诱导治疗第8天外周血MRD作为调整儿童B-ALL危险度分层依据,而国内尚缺乏早期外周血MRD检测在B-ALL患儿危险度分层及预后中的研究。本研究利用美国国家癌症研究所管理的,由多个国家和地区组成的大样本、具有长期随访数据的 TARGET（Therapeutically Applicable Research to Generate Effective Treatments）公共数据库,探讨诱导治疗第8天外周血MRD单独检测及其与第29天骨髓MRD联合检测在B-ALL患儿预后评估中的意义,期望为给B-ALL患儿寻找更加准确、便捷的MRD最佳检测策略提供参考。资料与方法选取TARGET数据库（https://ocg.cancer.gov/）2000-2010 年初诊的 359 例B-ALL患儿的临床资料,数据库随访截止时间为2016年8月26日。根据诱导治疗第8天外周血MRD（D8 PB MRD）及第29天骨髓MRD（D29 BM MRD）水平,将患儿分为＜0.01%、0.01%～0.1%、0.1%～1%和≥1%四组。结合不同MRD分组患儿的治疗效果及生存情况,评估两个时间点MRD单独检测及联合检测与5 年无事件生存期（event free survival,EFS）、5 年总生存期（overall survival,OS）、复发率之间的关系,并分析诱导治疗第8天外周血MRD与同期骨髓细胞形态学表达的相关性。结果1单个时间点MRD与预后的关系:诱导治疗第8天,外周血MRD＜0.01%患儿45例,0.01%～0.1%患儿65例,0.1%～1%患儿114例,≥1%患儿135例,5年EFS率分别为（76.9 ±6.4）%、（81.2±4.9）%、（59.8±4.7）%和（49.9±4.4）%,差异有统计学意义（P＜0.001）;5 年OS率分别为（90.8±4.4）%、（90.4±3.7）%、（77.1 ±4.0）%和（72.1±4.0）%,差异有统计学意义（P=0.004）。其中MRD≥0.1%在EFS和OS生存曲线梯度均最大,提示第8天外周血MRD≥0.1%可能是低5年EFS率和OS率相关的高危因素。诱导治疗第29天,骨髓MRD＜0.01%患儿227例,0.01%～0.1%患儿47例,0.1%～1%患儿54例,≥1%患儿31例,5年EFS率分别为（74.4±3.0）%、（45.4±7.4）%、（48.8±6.9）%和（20.2±7.8）%,差异有统计学意义（P＜0.001）;5 年OS率分别为（88.5±2.2）%、（67.3±6.9）%、（67.7±6.4）%和（50.6±9.5）%,差异有统计学意义（P＜0.001）。其中MRD≥0.01%在EFS和OS生存曲线梯度均最大,提示第29天骨髓MRD≥0.01%可能是低5年EFS率和OS率相关的高危因素。2两个时间点MRD联合与预后的关系:以D8 PB MRD≥0.1%、D29 BM MRD≥0.01%（生存曲线最大梯度）为界值,359例B-ALL患儿中,90例为双阴性组,157例为单阳性组,112例为双阳性组,5 年EFS率分别为（84.0±3.9）%、（66.8±3.9）%和（38.0±4.7）%,组间差异均有统计学意义（P＜0.001）;5年OS率分别为（93.1±2.7）%、（84.7±2.9）%和（60.9±4.7）%,差异有统计学意义（P＜0.001）。第29天骨髓MRD阴性患儿中,D8 PB MRD阴性组90例,D8 PB MRD阳性组137例,阴性组5年EFS率高于阳性组（P=0.009）;两组5年OS率分别为（93.1±2.7）%和（85.5±3.1）%,差异无统计学意义（P=0.119）。第29天骨髓MRD阳性患儿中,D8 PB MRD阴性组20例,D8 PB MRD阳性组112例,两组5年EFS率分别为（59.2±11.1）%和（38.0±4.7）%,差异无统计学意义（P=0.095）;两组5年OS率分别为（79.7±9.1）%和（60.9±4.7）%,差异亦无统计学意义（P=0.169）。3 MRD水平与复发的关系:诱导治疗第8天外周血MRD阳性组（≥0.1%）和阴性组（＜0.1%）复发率分别为43.8%和21.8%,诱导治疗第29天骨髓MRD阳性组（≥0.01%）和阴性组（＜0.01%）复发率分别为79.8%和26.9%,差异均有统计学意义（P值均＜0.001）。当诱导治疗第29天骨髓MRD阴性时,第8天外周血MRD阳性组复发率显著高于阴性组（P=0.012）;当诱导治疗第29天骨髓MRD阳性时,第8天外周血MRD阳性组复发率亦高于阴性组（57.1%vs 40.0%）,但差异无统计学意义（P=0.156）。4多因素Cox回归分析:多因素Cox回归分析结果显示,DNA指数＜1.16（HR=3.995,95%CI为1.396～11.432,P=0.010）、第29天骨髓原始细胞比例≥5%（HR=2.636,95%CI为1.309～5.307,P=0.007）、D8PBMRD≥0.1%（HR=1.967,95%CI为1.234～3.134,P=0.004）、D29 BM MRD≥0.01%（HR=2.076,95%CI 为1.423～3.027,P＜0.001）是B-ALL患儿EFS的独立危险因素;D29 BM MRD≥0.01%（HR=2.522,95%CI为 1.539～4.130,P＜0.001）是B-ALL患儿OS的独立危险因素,D8 PB MRD≥0.1%的患儿具有OS较差的趋势（HR=1.823,95%CI为0.987～3.365,P=0.055）。5 D8 PB MRD与同期骨髓细胞形态学表达的关系:Spearman相关分析显示,诱导治疗第8天外周血MRD水平与第8天骨髓原始细胞比例呈正相关（r=0.620,P＜0.001）。结论1.随着诱导治疗第8天外周血MRD水平的增加,患儿5年EFS率和OS率减低。2.诱导治疗第8天外周血MRD和第29天骨髓MRD均阴性患儿预后最佳,单阳性患儿次之,均阳性患儿预后最差,可帮助进一步细化风险分层。3.诱导治疗第8天外周血MRD≥0.1%是B-ALL患儿EFS的独立危险因素,具有较差的OS的趋势。D8 PBMRD≥0.1%的患儿,即使第29天骨髓MRD转阴（＜0.01%）,预后仍较差。4.诱导治疗第8天外周血MRD水平与第8天骨髓原始细胞比例呈正相关,可作为第8天骨髓细胞形态及第29天骨髓MRD的强有力补充。