【摘 要】
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生存性状在全基因组关联分析(Genome-wide association study,GWAS)中一般用生存状态和生存时间来描述,由于这两种表型均不服从正态分布,传统的线性混合模型关联分析不适用于该性状的数量性状核苷酸(Quantitative trait nucleotides,QTNs)定位。因此,在实际的生存分析过程中,往往采取将参数和半参数模型镶嵌到数量性状框架内的方式,达到定位生存性状
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生存性状在全基因组关联分析(Genome-wide association study,GWAS)中一般用生存状态和生存时间来描述,由于这两种表型均不服从正态分布,传统的线性混合模型关联分析不适用于该性状的数量性状核苷酸(Quantitative trait nucleotides,QTNs)定位。因此,在实际的生存分析过程中,往往采取将参数和半参数模型镶嵌到数量性状框架内的方式,达到定位生存性状的目的。其中,Cox比例风险模型被认为是用于分析生存性状的一种非常重要的模型。因为目前缺少有效的水产动物生存性状分析方法,所以本文将生存分析中的Cox比例风险模型应用于水产动物遗传领域的全基因组关联分析中,提出了一种新的高效的生存性状全基因组关联分析方法。该方法基于Cox混合效应模型(Cox mixed-effects models,CMEMs),将GRAMMAR(Genomewide Rapid Association Using Mixed Model and Regression)法与生存性状结合起来,把估计的基因组育种值(Genomic breeding values,GBVs)作为已知预测因子,然后通过使用基因组控制来校正关联检验统计量,成功将GRAMMAR-Lambda拓展到了生存性状领域。本研究基于人类数据集,模拟了不同删失率和QTNs组合条件下的生存性状。计算机模拟试验表明:(1)估计GBVs时,不需要预先估计基因组遗传力,可以在一定范围内给定,一般地可以默认设置为0.5,或者设置为检验性状的经验遗传力。(2)计算亲缘关系矩阵时,使用通过少量的抽样标记来估计GBVs,就可以达到和全标记一样的效果。(3)近乎完美的基因组控制,在保证与COXMEG(Cox mixed-effects models for genome-wide association studies)方法相同的统计功效的情况下,运算速度比其快几十倍。通过对虹鳟(Oncorhynchus mykiss)立克次氏体病、人类四种疾病(Type 1diabetes、Malignant neoplasm of prostate、Chronic ischemic heart和Stroke)和虹鳟传染性胰脏坏死性状的全基因组关联分析证实:在复杂结构较高的群体中,GRAMMAR-Lambda比COXMEG方法具有更好的统计功效,运算速度比其快;在复杂结构低的群体中,GRAMMAR-Lambda与COXMEG方法有相同的统计功效,运算速度比其快数十至数百倍。这为开展其他水产动物的生存性状GWAS研究和遗传结构解析提供了新的方法依据,具有重要的生物学意义。
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