【摘 要】
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家族性高胆固醇血症（Familial hypercholesterolemia,FH）是一种常见的遗传性疾病,可导致多种危及生命的早发动脉粥样硬化性心血管疾病,严重威胁患者的生命健康。目前,通过血液灌流方式清除低密度脂蛋白胆固醇（Low Density Lipoprotein Cholesterol,LDL-C）是有效控制药物无法治疗的严重FH的主要辅助治疗方法,而血液灌流系统中使用的选择性吸附剂
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家族性高胆固醇血症（Familial hypercholesterolemia,FH）是一种常见的遗传性疾病,可导致多种危及生命的早发动脉粥样硬化性心血管疾病,严重威胁患者的生命健康。目前,通过血液灌流方式清除低密度脂蛋白胆固醇（Low Density Lipoprotein Cholesterol,LDL-C）是有效控制药物无法治疗的严重FH的主要辅助治疗方法,而血液灌流系统中使用的选择性吸附剂是其中的核心,但目前临床上使用的吸附剂价格高昂,给患者和医疗系统带来了严重负担。因此,开发出一种吸附效果好且成本低的LDL-C吸附剂具有重要意义。肝素是一种天然的黏多糖硫酸酯,其可与LDL-C表面带正电荷的Apo B-100蛋白特异性结合,开启了类肝素化LDL-C吸附剂的研究热潮。常规的类肝素化两亲型吸附剂主要由载体、间隔臂、疏水基和阴离子基等配基组成,其中间隔臂和配基是影响LDL-C吸附效果的重要因素,但具体的构-效关系尚不清楚。因此,深入阐明间隔臂、阴离子基和疏水基的种类和比例对LDL-C吸附效果的影响规律,探究类肝素化两亲型吸附剂的吸附机理,并降低制备成本,是目前本领域研究的热点和难点,具有较高的研究价值。为此,本论文首先以交联聚苯乙烯（CPS）或多孔聚乙烯醇（PVA）树脂为载体,以海藻酸钠多糖或多种氨基糖苷类抗生素为间隔臂,以磺酸基和多种疏水基团作为配基,成功地合成出系列具有不同载体、间隔臂和配基的阴离子型、疏水型和两亲型吸附剂。通过体外静态吸附试验,阐明了间隔臂、磺酸基和疏水基的种类和比例对吸附剂的吸附量和选择性的影响,初步筛选出以PVA树脂为载体,以妥布霉素为间隔臂,并以月桂酸和磺酸基为配基的类肝素化两亲型LDL-C吸附剂PVA-Tobra-LAc-S。通过对吸附剂的制备工艺进行进一步优化,获得对LDL-C具有较大吸附量和较高吸附选择性的PVA-Tobra-LAc-S吸附剂,其对LDL-C的吸附量达到1.92 mg/m L,是空白载体PVA树脂的4.28倍,而其对HDL-C的吸附量仅为0.22 mg/m L,表明该类肝素化两亲型吸附剂兼具高LDL-C吸附量和高选择性。本论文随后对PVA-Tobra-LAc-S吸附剂的吸附性能进行了研究,结果表明PVATobra-LAc-S吸附剂对LDL-C的吸附在2 h时即能接近饱和,符合临床应用中对于血液灌流治疗时间的要求。对PVA-Tobra-LAc-S吸附剂的吸附动力学研究表明,吸附剂对于LDL-C的吸附过程中化学吸附发挥了主要作用,而其对于HDL-C的吸附过程主要通过物理吸附,表明吸附剂对于LDL-C的吸附更具特异性。对PVA-Tobra-LAc-S吸附剂的吸附热力学研究表明,PVA-Tobra-LAc-S吸附剂对于LDL-C和HDL-C的吸附均主要为单分子层吸附。对吸附剂的吸附机理初步探究显示,PVA-Tobra-LAc-S吸附剂上的疏水基月桂酸长链对LDL-C吸附量的提高发挥了重要作用,而间隔臂妥布霉素和阴离子基磺酸基的综合作用提高了LDL-C的吸附选择性。本论文最后依据GB/T 16886《医疗器械生物学评价》和GB/T 16175《医用有机硅材料生物学评价实验方法》等标准对PVA-Tobra-LAc-S吸附剂的生物相容性进行评价,结果显示吸附剂无明显细胞毒性,不会明显影响血清蛋白成分,无溶血现象,尽管吸附剂对血小板数量和纤维蛋白原水平有一定影响,但吸附剂对血细胞数量和凝血指标的影响均小于10%,表明类肝素化两亲型LDL-C吸附剂具有较好的生物相容性。综上,本论文开发了一种以PVA树脂为载体,妥布霉素为间隔臂,月桂酸和磺酸基为配基的类肝素化两亲型LDL-C吸附剂PVA-Tobra-LAc-S,其兼具较大吸附量和较高吸附选择性,具有较好的生物相容性。本论文重点阐明了氨基糖苷类抗生素间隔臂和磺酸基、疏水基配基的种类和比例对吸附效果的影响规律,揭示了疏水基对LDL-C吸附量的提高作用,以及氨基糖苷类抗生素和磺酸基对LDL-C吸附选择性的综合提高作用。本论文创新性地将氨基糖苷类抗生素作为间隔臂,为提高功能化效率、降低成本提供了新思路,亦为高效、经济的类肝素化LDL-C吸附剂的开发提供了新材料。
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