【摘 要】
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肺动脉高压（Pulmonary arterial hypertension,PAH）是以肺动脉压力持续升高和肺动脉血管重构为主要特征的一种疾病,最终可导致右心室心衰。其病理机制的核心是血管重塑。血管重塑过程主要涉及肺动脉平滑肌细胞（PASMC）的增生,细胞外基质的沉积以及小肺动脉（PA）壁中细胞-细胞和细胞-基质相互作用的改变,进而导致血管壁平滑肌层厚度增加,以及正常无肌化的远端小肺动脉异常的肌化
【基金项目】
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中国国家自然科学基金项目（No.81630002 and 32070581）
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肺动脉高压（Pulmonary arterial hypertension,PAH）是以肺动脉压力持续升高和肺动脉血管重构为主要特征的一种疾病,最终可导致右心室心衰。其病理机制的核心是血管重塑。血管重塑过程主要涉及肺动脉平滑肌细胞（PASMC）的增生,细胞外基质的沉积以及小肺动脉（PA）壁中细胞-细胞和细胞-基质相互作用的改变,进而导致血管壁平滑肌层厚度增加,以及正常无肌化的远端小肺动脉异常的肌化。该过程会导致肺动脉血管的管腔直径缩小,增加血管外围阻力,最终导致肺动脉压力的增高,形成肺动脉高压。目前有研究报道,肺动脉平滑肌细胞的异常增殖是PAH肺血管重塑的关键病理基础。为了鉴定人肺动脉高压患者循环中的miRNA表达谱,有研究收集了肺动脉高压患者和正常人的血液样本,通过miRNA基因表达谱芯片检测,结果显示miR-191-5p在人肺动脉高压血液循环中表达显著升高,提示miR-191-5p的表达异常可能与肺动脉高压的发生发展存在密切的关系。但miR-191-5p在肺动脉高压中的作用和机制并不十分清楚,亟待进一步研究探讨。本研究以miR-191-5p为研究对象,探索其在肺动脉高压发生发展中所扮演的角色及其所处的信号通路。首先通过荧光定量实验,发现miR-191-5p在两种肺动脉高压小鼠肺组织中表达显著升高。进一步研究显示在缺氧环境（hypoxia）诱导下,肺动脉平滑肌细胞炎症关键因子p65磷酸化的升高,促进其结合在miR-191-5p启动子区,激活miR-191-5p的转录。使用miR-191-5p模拟物会影响相关细胞周期蛋白（p21,cyclin D1）的表达水平,从而增加肺动脉平滑肌细胞的增殖和迁移能力,而miR-191-5p抑制剂则表现出相反的作用。这些结果提示肺动脉平滑肌细胞中缺氧环境诱导miR-191-5p表达升高可能参与了肺动脉高压进程。更为重要的是,本研究通过尾静脉注射miR-191-5p抑制剂显著抑制了小鼠肺动脉高压的症状,提示抑制miR-191-5p可能是治疗肺动脉高压的可选路线。为进一步了解miR-191-5p调控肺动脉高压的详细机制,本研究通过生物信息学预测和荧光定量,双荧光素酶和蛋白质免疫印迹实验发现miR-191-5p能够靶向SMARCD1 m RNA的3’非翻译区（Untranslated Region,UTR）,下调SMARCD1 m RNA和蛋白表达。通过检测人和小鼠肺组织本研究确认:肺动脉高压肺组织相对于正常肺组织的SMARCD1表达水平显著降低。进一步研究发现miR-191-5p可以通过调控SMARCD1的表达影响p53-p21信号通路,从而导致肺动脉平滑肌细胞增殖、迁移能力和相关周期蛋白表达的变化,提示SMARCD1可能通过影响p53信号通路参与miR-191-5p调控肺动脉高压进展的过程中。最后,本研究构建了SMARCD1敲除小鼠,观察到SMARCD1杂合子敲除小鼠即具有明显的肺血管重塑和肺动脉高压表型。通过上述研究:（1）发现了一条新的肺动脉高压致病机制:hypoxia-p65-miR-191-5p-SMARCD1-p53信号通路;（2）使用miR-191-5p抑制剂抑制肺动脉平滑肌的增生,可有效缓解肺动脉高压疾病的恶化;（3）证明了SMARCD1表达降低是诱导肺动脉高压的重要因素。以上关于肺动脉高压分子机制的研究首次提出靶向SMARCD1和miR-191-5p可能是抑制肺动脉平滑肌细胞增生和抑制肺动脉高压疾病进程的有效策略,为肺动脉高压的治疗提供了全新的策略和方向。
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