论文部分内容阅读
研究背景：冠心病是严重危害人类身体健康、影响人类期望寿命和生存质量的疾病，是目前我国及大多数国家的主要死因与疾病负担，而且近年来我国冠心病的发病率和死亡率呈上升趋势。冠心病是受遗传与环境因素共同作用的多因子疾病，基因-基因、基因-环境交互作用在冠心病的发病中具有重要影响。近年来随着人类基因组计划的迅速发展，从基因水平阐明冠心病，尤其是早发冠心病的发病机制成为医学界关注的热点。内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）通过合成一氧化氮（nitric oxide，NO）在心血管系统中具有重要作用近年来颇受关注。动物实验研究表明，敲除eNOS基因的小鼠易患动脉粥样硬化；而eNOS转基因可有效调节局部血管的舒张功能，因而eNOS基因突变可能影响eNOS蛋白的功能及活性，已被认为是冠心病的一个候选基因。近年来研究表明，eNOS基因启动子区T-786C变异能显著影响eNOS基因的表达，并与冠心病、心肌梗死的发生密切相关。但是关于T-786C变异与早发冠心病之间的关系，以及该变异与环境因素之间交互作用对早发冠心病患病的影响如何，国内外罕见报道。研究目的：1．探讨eNOS基因T-786C变异与早发冠心病之间的关系。2．探讨eNOS基因T-786C变异与环境因素之间在早发冠心病发病中的交互作用以及交互作用的剂量-效应关系。研究方法：采用以医院为基础的病例-对照研究设计，以新诊断的冠心病患者为研究对象。男性55岁及55岁以前、女性65岁及65岁以前患冠心病为早发冠心病；男性55岁以后、女性65岁以后患冠心病为迟发冠心病。以188例早发冠心病患者为病例组，以315例迟发冠心病患者为对照组。用PCR-RFLP方法检测eNOS基因T-786C变异，运用单因素及多因素Logistic回归分析eNOS基因T-786C变异与早发冠心病之间的关系；并根据交互作用系数(γ，γ=βeg/βe)判断eNOS基因T-786C变异与环境因素之间在早发冠心病的发病中是否存在交互作用，以及交互作用的剂量-效应关系。主要研究结果：1．eNOS基因T-786C变异与早发冠心病显著相关。T-786C变异基因型频率早发冠心病组（TT、TC、CC分别为72.34％、26.06％、1.20％）与迟发冠心病组（TT、TC、CC分别为80.32％、18.73％、0.95％）比较差异无统计学意义（P=0.105），但TC+CC基因型频率早发冠心病组显著高于迟发冠心病组（P=0.039）。C等位基因频率早发冠心病组（14.63％）也显著高于迟发冠心病组（10.32％）（P=0.041，OR=1.489，95％CI：1.014-2.187）。在α=0.05显著水平上，用多元逐步非条件Logistic回归调整性别、吸烟、饮酒、收缩压、舒张压、BMI、TG及TC后，T-786C变异仍对早发冠心病具有显著影响（P=0.003，OR=2.048，95％CI：1.269-3.302）。2．eNOS基因T-786C变异与吸烟、BMI及TG之间在早发冠心病的发病中皆存在一定的交互作用，交互作用为次相乘模型；且其交互作用的剂量-效应关系皆呈低暴露-基因效应。3．eNOS基因T-786C变异与饮酒之间在早发冠心病的发病中存在一定的交互作用，交互作用亦为次相乘模型；且其交互作用的剂量-效应关系呈高暴露-基因效应。4．eNOS基因T-786C变异与舒张压之间在早发冠心病的发病中存在一定的交互作用，交互作用为次相乘模型。调整混杂因素前，交互作用的剂量-效应关系呈低暴露-基因效应；但是调整混杂因素后，交互作用的剂量-效应关系呈高暴露-基因效应。结论：1．eNOS基因T-786C变异可能是中国汉族早发冠心病患病的重要危险因素之一。2．eNOS基因T-786C变异与环境因素如吸烟、饮酒、舒张压、BMI、及TG之间在早发冠心病患病中存在不同程度的相乘模型交互作用，且其交互作用的剂量-效应关系呈不同类型的暴露-基因效应。表明具有eNOS基因T-786C变异者若同时具有上述危险因素，则罹患早发冠心病的危险性与各因素单独存在时效应增加倍数的乘积相比，皆具有一定程度的升高。