【摘 要】
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代谢型γ-氨基丁酸B型受体（Metabotropicγ-aminobutyric acid receptor B,GABABreceptor）属于C族G蛋白偶联受体（G protein coupled receptor,GPCR）,由两个亚基GB1和GB2组成。GABAB受体是重要的抑制性神经递质受体,其功能异常与多种疾病相关。据报道,编码GB2亚基的GABBR2的A567T、A707T突变与雷特
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代谢型γ-氨基丁酸B型受体（Metabotropicγ-aminobutyric acid receptor B,GABABreceptor）属于C族G蛋白偶联受体（G protein coupled receptor,GPCR）,由两个亚基GB1和GB2组成。GABAB受体是重要的抑制性神经递质受体,其功能异常与多种疾病相关。据报道,编码GB2亚基的GABBR2的A567T、A707T突变与雷特综合征相关,S695I和I705N突变与癫痫性脑病有关,G693W、G440R、T394M突变与发育和癫痫性脑病相关。然而这些突变对GABAB受体功能的影响尚不明确。因此,本课题以人源GABBR2的A567T、A707T、S695I、I705N、G693W、G440R、T394M突变为对象,采用酶联免疫吸附实验、胞内钙离子释放的检测、磷酸肌醇积累检测和生物发光共振能量转移技术在细胞水平检测了这些突变对受体功能的影响。结果显示,G440R突变影响了受体的上膜。进一步检测受体下游信号通路发现,A567T、G693W、S695I、I705N、A707T突变增强了受体的组成性活性,进而降低了受体下游信号对激动剂的响应。最后,研究发现A567T、G693W、S695I、I705N、A707T、G440R突变型受体激活下游不同亚型Gi/o蛋白具有偏向性,这些突变对受体激活下游Go A、Gi1、Gi2蛋白的影响趋势基本一致,而对受体激活下游Go B、Gi3蛋白的影响则呈现出不同的趋势。综上,本课题研究了神经疾病相关的GABBR2 A567T、A707T、S695I、I705N、G693W、G440R、T394M突变对受体下游信号的影响,发现A567T、G693W、S695I、I705N、A707T突变增强了受体的组成性活性进而影响下游信号,并且突变体A567T、G693W、S695I、I705N、A707T、G440R介导了偏向性的Gi/o蛋白信号通路,暗示了GABAB受体通过偏向性激活不同G蛋白进而调控不同神经功能的信号机制,并为以GABAB受体变构调节剂为基础的药物开发提供了相关理论基础。
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