脂多糖（Lipopolysaccharide,LPS）是革兰阴性菌胞壁内毒素的主要成分。当病灶内细菌释放出大量LPS到血液中,会形成内毒素血症,导致致死性感染性休克及多器官功能衰竭。肝脏作为机体主要解毒器官,是清除内毒素的场所,同时也是内毒素血症中易受损器官之一。过去已有研究证实,内毒素是肝损伤中的一个重要因子。槲皮素（Quercetin,Que）是一种具有多种生物活性的天然黄酮类化合物,已有大量研究证明其对多种因素导致的肝损伤具有保护作用,但目前关于槲皮素对内毒素性肝损伤影响的研究较少。本课题在建立LPS诱导的小鼠肝脏损伤模型的基础上,研究了槲皮素通过调控氧化应激、炎症反应、CYP450s等对内毒素性肝损伤的预防作用,并在细胞水平上对其作用机制进行了初步探讨。主要研究结果如下:1.对小鼠肝功能的影响:槲皮素预处理7天,显著抑制了LPS诱导的小鼠血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）的升高。也明显改善了LPS导致的小鼠肝脏组织的病理变化,肝细胞轮廓较明显,肝索排列较为整齐,中央静脉腔内淤血减少,浸润的炎性细胞减少。2.对小鼠肝脏氧化应激及炎症介质的影响:槲皮素预处理提高了小鼠肝脏超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）等抗氧化酶的活性,抑制了诱导型一氧化氮合酶（i NOS）的活性;降低了丙二醛（MDA）、一氧化氮（NO）含量。同时槲皮素预处理抑制了LPS诱导的小鼠肝脏中环氧合酶-2（COX-2）的活性,以及降低了肝脏中白细胞介素（IL）-1β、肿瘤坏死因子（TNF）-α等炎性因子mRNA和蛋白的表达,并上调抗炎因子IL-10 mRNA和蛋白表达。3.对小鼠肝脏CYP450s的影响:槲皮素能不同程度地逆转LPS对CYP1A2、CYP2E1、CYP2D22、CYP3A11亚型表达水平和活力的影响。槲皮素预处理能抑制LPS诱导的CYP1A2和2E1 mRNA和蛋白表达的升高,上调CYP2D22和3A11基因和蛋白表达;此外,槲皮素预处理后小鼠肝脏内CYP2E1的活力降低,CYP2D22和CYP3A11的活力升高。4.对LPS诱导HepG2细胞氧化应激及炎症因子的影响:槲皮素预处理显著地抑制LPS诱导HepG2细胞中ROS、MDA的含量,提高胞内SOD的水平。另外,槲皮素预处理能显著抑制LPS诱导HepG2细胞IL-1β、TNF-α的分泌。5.对信号通路的影响:采用Western Blot检测HepG2细胞内的信号通路的蛋白的表达水平,发现槲皮素能抑制LPS诱导胞内CYP2E1表达水平的升高,上调核因子E2相关因子2（Nrf2）磷酸化蛋白表达水平以及Keap1/Nrf2信号通路下游蛋白血红素加氧酶1（HO-1）、NADPH醌脱氢酶1（NQO1）、谷氨酸半胱氨酸连接酶催化亚基（GCLC）等表达水平。此外,槲皮素能显著地下调LPS诱导的NF-κB p65磷酸化蛋白表达水平。表明槲皮素对LPS引起的氧化应激和炎症反应的抑制作用与Nrf2信号通路上调抗氧化元件的表达及抑制NF-κB活化有关。体内外试验结果表明槲皮素对LPS诱导的小鼠肝损伤具有良好的保护作用。槲皮素通过减轻氧化应激、降低炎症介质的表达、调节P450酶的活性和表达,发挥对LPS诱导肝损伤的保护作用。其保护机制可能与槲皮素参与通过调控CYP2E1/Keap1/Nrf2信号通路,减少氧化应激以及调节NF-κB信号途径,抑制炎症反应有关。