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同种异体骨髓移植（Allo-BMT）技术在近二三十年得到飞速发展，为一系列造血系统或非造血系统疾病的患者提供了新的希望。Allo-BMT的最大局限在于供受者之间HLA不合程度增高，移植物抗宿主病（GVHD）的风险增大，受者移植后的无病存活率受到影响。其中急性移植物抗宿主病（aGVHD）是移植早期死亡的主要原因，而慢性移植物抗宿主病（cGVHD）则降低了受者的生存质量和长期生存率。组织配型技术的提高以及多种免疫抑制剂的联合应用，使Allo-BMT后GVHD的发生率明显降低。环孢菌素A（CSA）联合短程氨甲喋呤（MTX）作为aGVHD的标准预防方案，在临床上推广应用，大大降低了aGVHD的发生率和严重程度。即便如此，在HLA主要位点完全相合的Allo-BMT，aGVHD的发生率可达30％-60％，由其直接或间接引起的死亡占BMT后死亡率的50％左右。因此，预防和治疗aGVHD成为提高同种异体骨髓移植（Allo-BMT）成功率的关键。 霉酚酸酯（MMF）是霉酚酯酸（MPA）的酯类前体，MPA选择性抑制次黄嘌呤核苷酸脱氢酶（IMPDH）。该酶是鸟嘌呤核苷酸经典合成途径中的限速酶。IMPDH受抑导致鸟嘌呤核苷酸生成减少，进而DNA、RNA合成受阻。MPA对鸟嘌呤核苷酸合成的另一途径，即补救合成途径没有影响。中性粒细胞可同时通过补救途径，合成鸟嘌呤核苷酸，而T、B淋巴细胞则更依赖于经典途径合成，故MPA对淋巴细胞的嘌呤合成具有选择性抑制作用。MMF在人类实体脏器移植抗排斥方面有独特的功效，1995年美国FDA批准MMF应用于临床肾移植抗排异治疗，证明MMF较传统硫唑嘌呤治疗有明显的优越性。MMF用于预防和治疗异基因骨髓移植中急性GVHD，在国际是仅见数篇报道。本单位黄河等从1998年开始在非亲缘异基因骨髓移植在应用MMF联合CSA、MTX预防aGThD，取得良好效果。但MMF在aGVHD动物模型中的作用及机理研究至今罕见报道。本研究目的在于建立小鼠异基因骨髓移植－急性移植物抗宿主病动物模型，观察霉酚酸酯（MMF）以及不同的联合用药方案（MMF＋CSA＋MTX，CSA＋MTX）对aGVHD的预防作用，并进一步探讨MMF预防aGVHD的可能作用机制，为临床应用提供实验依据。第一部分： 霉酚酸酯（MMF）对小鼠异基因骨髓移植中急性移植物抗宿主炳 ＊cvnn）的预防作用目的：探讨新型免疫抑制剂一霉酚酸酯（MMF）对小鼠异基因骨髓移植（allo－BMT）中急性移植物抗宿主病（aGVHD）的预防作用。方法：建立主要组织相容性抗原（MHC）完全不合的两个纯种近交系小鼠悦鼠：C57BL／6）（H／X雌性；受鼠：BALB／C（HPX雄性］异基因骨髓移植急性移植物抗宿主病bllo书MT伯）动物模型。根据 aGVHD的发生强度分：小鼠中度 aGVHD模型（A型，移植小鼠的平均生存时间为刀天）：小鼠重度＊GVH D模型旧型，移植小鼠的平均生存时间为 6天）。分组：AI组（6只），MMF（30mg／kg／d）；AZ组（6 ．q），CSA＋MTX；A3组（6只），MMF（30mg／kg／d）联合 CSA＋MTX；A4组（6只），对照组，移植后未用 aGVHD预防方案山 组（9只），MMF（30mg／kg／d）旧 组（9 ．q），CSA＋MTX；m组（9只），＊＊F（3om叭咖）联合mA十＊TX；M组（9只），＊＊F（朋m咖叩）联合 CSA＋MTX；BS组（9 ．q），MMF（10ng／kg／d）联合 CSA＋MTX；B6对照组（9只），移植后未用 aGWID预防方案。以小鼠 aGVHD症状，移植小鼠中位生存时间（MST）、生存率（＋35天）、外周血象的恢复情况，以及GVHD病理分级作为钾价指标。结果：在小鼠中度aGVHD移植模型中，移植小鼠于2周后，逐渐出现消瘦、反应迟钝、脱毛、腹泻、耳廓充血增厚、双眼分泌物增多（结膜炎）等aGVHD症状，不用aGVllD预防方案的移植小鼠（A4组），则aGVHD持续发展，死亡率达100％，MST为ZI天。AI－A3组小鼠经单用或联用MMF、CSA、MTX等免疫抑制剂后，在不同程度上减轻甚至防止了aGVHD的发生，在移植后＋35天，小鼠的生存率分别为50％、50％、33％从3组的生存率较川人 组低，但差异无显著性（P＞oj）5）。 3在小鼠重度aGVHD移植模型中，移植小鼠于＋3－＋5天即出现少食少动、消瘦、腹泻、弓背体位、毛发紊乱无光泽等aGVHD症状，不用aGVHD预防方案的移植小鼠旧6组）死广高峰在＋5／7天，死亡率达 100％。应用 ，删P预防方案的 BIE组小鼠aGVHD程度明显减轻，表现为消瘦、腹泻、腹胀、脱毛、耳廓增厚充血。双眼分泌物增多（结膜炎）等aGVHD症状，MST较B6组显著延长（分别延长3．4天，丑4无，9刀天，6．1天，吕．瑟天，P＜0．05）。m－扔组的＊盯较＊组显著延长（P＜O．oj）；B3E 组的MST较BZ组稍延长，但无显著性差异；B3、BS组的MST较B4组延长，差异有显著性（P＜0．05）；m组与m组的＊盯无显著性差异。外周血象变化：发生重度 aGVHD的移植小鼠旧6组），MST仅为 6天，故观察不到其血象回升过程。中度和重度aGVHD应用预防案组的移植小鼠（AI．A3，BI．5组），＋5天左右白细胞开始?