【摘 要】
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鼻咽癌是以高转移性为突出特点的恶性肿瘤,大部分患者由于早期发生转移而预后不良.目前对鼻咽癌发生的分子机制进行了较为广泛而深入的研究,但对鼻咽癌侵袭和转移分子机制的
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鼻咽癌是以高转移性为突出特点的恶性肿瘤,大部分患者由于早期发生转移而预后不良.目前对鼻咽癌发生的分子机制进行了较为广泛而深入的研究,但对鼻咽癌侵袭和转移分子机制的认识很少,故迫切需要阐明鼻咽癌侵袭和转移分子机制以及对其转移进行有效防治.我们确定了"LMP1通过转录因子c-Jun/Ets-1间cross-talk调节鼻咽癌细胞中MMP9表达的分子机制"的课题,这将是对LMP1介导的MMP9表达转录调控机制的重要拓展.首先,从微阵列技术筛选转移相关基因和观察细胞生物学行为两方面,初步探讨LMP1对鼻咽癌细胞侵袭能力的影响.选用已建立的受四环素及其衍生物强力霉素(Dox)调控的LMP1稳定表达鼻咽癌细胞株pTet-on-LMP1 HNE2(L7细胞),其特点为随Dox诱导浓度增加,LMP1表达增加.根据前述的背景知识及确定的课题,我们在L7细胞中进一步开展以LMP1为核心的信号转导通路的研究.首先为了确定LMP1对转录因子Ets-1表达的影响,我们采用RT-PCR、Western blot、免疫共沉淀、凝胶迁移滞留测定(EMSA)分别从RNA表达、蛋白质表达、蛋白磷酸化状态、DNA结合活性四个方面系统研究LMP1对Ets-1的调控,在此基础上,应用MEK/ERK通路的小分子特异性阻断物PD98059阻断后,再进行Dox诱导发出,LMP1对p-ERK表达的促进作用被明显抑制,同时发现Ets-1表达和磷酸化状态也受到明显抑制,这些结果说明,LMP1可通过ERK激活EtS-1表达.在确定MP1介导Ets-1表达的基础上,结合LMP1通过JNK激活AP-1的工作基础,对c-Jun和Ets-1间的相互作用(cross-talk)是否参与LMP1调控MMP9表达的过程进行了探讨.综合以上结果,我们以鼻咽癌为研究对象,以信号转导研究的深层次模式Cross-talk为为出发点,在确定LMP1介导ERK/Ets-1通路的基础上,探讨了LMP1通过c-Jun和Ets-1间Cross-talk促进鼻咽癌细胞中MMP9表达,既为LMP1介导恶性肿瘤转移的分子机制提供了深层次依据,也为鼻咽癌侵袭和转移的分子机制的阐明以及确定转移预测和阻遏分子靶点提供了重要实验依据.
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