核苷类似物是通过对天然核苷进行化学修饰得到的化合物,它们能模拟天然核苷的结构和作用机制,通过干扰DNA和RNA的合成从而抑制细胞增殖和病毒复制,最终达到抗肿瘤或抗病毒的效果。双三氮唑核苷类似物是一类极具潜力的抗肿瘤活性化合物,该类化合物不仅能有效地抑制肿瘤细胞的增殖,还能调节生物体的免疫反应。二甲胺基和氰基是药物分子中常见的官能团,药物分子中引入二甲胺基能有效地改善母体化合物的多种性质,包括改善药物的理化性质、增加化合物与靶标蛋白的相互作用和改善药物的代谢性质等。氰基是以碳氮三键为结构的官能团,它能通过与关键氨基酸残基产生氢键相互作用,或者作为羰基、卤素等多种官能团的生物电子等排体,改变小分子的物理化学性质,增强药物与靶标蛋白的相互作用从而提高药效。同时,氰基还可以作为代谢阻断点,抑制小分子发生氧化代谢,提高化合物在体内的代谢稳定性。基于以上理论,我们设计了两类新型的双三氮唑核苷类似物,一类是将核苷开环糖链末端的羟基替换为二甲胺基,旨在使化合物更容易通过细胞膜,进行有效的细胞摄取,从而提高其生物利用度。另一类是在双三氮唑核苷的1,2,4-三氮唑碱基上引入氰基,希望能够提高化合物的抗肿瘤活性。本论文的工作主要是设计并合成了含二甲胺基和含氰基的双三氮唑核苷类似物,并对这两类化合物进行了体外的抗肿瘤活性评估。首先,我们通过MTT实验测试了化合物对肿瘤细胞的抗增殖活性,筛选出了一系列活性较好的先导化合物。然后通过构效关系分析,确认了二甲胺基和氰基的引入确实能提高原母体分子的抗肿瘤细胞增殖的活性。进一步对这两类双三氮唑核苷类似物的抗肿瘤活性作用机制的研究结果显示,它们都是通过诱导细胞凋亡来抑制肿瘤细胞增殖。同时,这两类新型双三氮唑核苷类似物均能下调热休克因子1(HSF1)和热休克蛋白27(HSP27)及其客户蛋白eIF4E的表达,从而对热休克蛋白过表达的耐药性肿瘤细胞有较好的抑制作用。综上所述,我们设计并合成了分别引入二甲胺基和氰基的两类双三氮唑核苷类似物,这两种基团的引入有效地提高了母体分子的抗肿瘤细胞增殖的活性,因此有潜力发展成为新的核苷类抗肿瘤药物。