【摘 要】
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研究背景和目的巨噬细胞是特异性免疫的启动者和调节者,在免疫反应中发挥关键性作用。巨噬细胞至少有两个亚类,即M1型和M2型。M1型巨噬细胞参与促炎反应,在宿主防御细菌和病毒感染中发挥核心作用。M2型巨噬细胞参与抗炎反应,与寄生虫感染、组织重构、纤维化以及肿瘤疾病发展相关。因此,寻找巨噬细胞活化的幕后操控者,成为延缓和控制疾病发生进展的关键。长链非编码RNA（lncRNA）是非编码RNA研究领域的新起
【基金项目】
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国家自然科学基金（81372895、81572644）；
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研究背景和目的巨噬细胞是特异性免疫的启动者和调节者,在免疫反应中发挥关键性作用。巨噬细胞至少有两个亚类,即M1型和M2型。M1型巨噬细胞参与促炎反应,在宿主防御细菌和病毒感染中发挥核心作用。M2型巨噬细胞参与抗炎反应,与寄生虫感染、组织重构、纤维化以及肿瘤疾病发展相关。因此,寻找巨噬细胞活化的幕后操控者,成为延缓和控制疾病发生进展的关键。长链非编码RNA（lncRNA）是非编码RNA研究领域的新起之秀,在表观遗传学、转录及转录后等多个层次发挥调控作用。近年来,国际顶尖杂志不断报道lncRNA在M1型巨噬细胞中发挥着不可或缺的作用,能参与调控巨噬细胞分化发育及对病原微生物、TLR受体、病毒感染的免疫应答反应。但是,lncRNA在M2型巨噬细胞分化过程中的作用和调控机制仍鲜有报道。鉴于M2型巨噬细胞与多种疾病关系密切,寻找其极化相关lncRNA,并开展相应的机制研究,可以从全新的角度为免疫机制研究另辟蹊径,为人类自身免疫性疾病、肥胖、肿瘤等免疫治疗提供新依据,为将来的更加深入研究lncRNA的分子机制和医学转化意义提供了重要的理论和研究手段,具有比较重要的临床意义。研究方法和结果:1、巨噬细胞lncRNA表达谱分析应用芯片技术进行M0/M2型巨噬细胞的lncRNA差异表达谱分析,发现2600多个差异表达显著的lncRNAs,并进一步参考基因共表达分析结果,初步提示lnc-M2（RP11-389C8.2）可能与巨噬细胞分化、血管生成和细胞移动有关。2、lnc-M2在巨噬细胞中的表达与特性qRT-PCR检测发现lnc-M2特异性地在M2型巨噬细胞中高度表达。RACE实验获得lnc-M2的全长序列;生物信息学蛋白编码能力分析表明lnc-M2是非编码转录本;原位杂交实验和核质分离组分的RT-PCR结果显示,lnc-M2同时定位细胞核和细胞浆。3、lnc-M2在M2巨噬细胞分化中的功能及下游调控机制siRNA干扰lnc-M2后,M2型巨噬细胞表面抗原表达下降,一些免疫基因表达上调,细胞因子分泌发生变化,巨噬细胞吞噬能力提高。进一步利用生物素标记lnc-M2进行RNA pull-down结合质谱分析,发现PKA是lnc-M2结合蛋白,Western blot与RIP实验证实PKA能够结合lnc-M2,并进一步发现lnc-M2 knockdown后PKA及下游转录因子CREB磷酸化水平下降。4、lnc-M2上游转录激活机制ChIP-qPCR发现,在M0型向M2型巨噬细胞分化过程中,lnc-M2基因5’端区域的组蛋白表观修饰H3K4me1、H3K27ac明显增强。STAT3在lnc-M2启动子区域有特异结合位点。结论:1、lnc-M2特异性高度表达于M2型巨噬细胞。2、lnc-M2参与M2型巨噬细胞分化和免疫抑制。3、lnc-M2通过PKA-CREB调控一系列免疫基因的转录。4、Stat3通过直接结合lnc-M2的启动子区域促进了 lnc-M2的表达。
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