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目的:GLP-1改善NAFLD的具体机制尚不完全明确。本研究通过建立NAFLD小鼠模型,观察GLP-1干预下内质网应激GRP78、PERK、eIF2α、ATF4、CHOP、Caspase12的表达,探索GLP-1对NAFLD中PERK-eIF2α-ATF4通路的调控作用。方法:将5周龄SPF级C57BL/6雄性小鼠随机分为高脂饲料组(17只)和普通饲料组(9只)。喂食12周后,各取一只处死并评估造模效果。高脂饲料组进一步随机分为实验组(8只)和模型组(8只),普通饮食组归为普通组(8只)。普通组予普通饲料+腹腔注射生理盐水(0.6mg/kg.d),模型组予高脂饲料+腹腔注射生理盐水(0.6mg/kg.d),实验组予高脂饲料+腹腔注射利拉鲁肽(0.6mg/kg.d);干预4周并禁食12h后收集肝组织,部分用于制作病理切片,部分采用蛋白质免疫印迹法和免疫组化法检测GRP78、PERK、eIF2α、ATF4、CHOP、Caspase12表达水平。结果:1.体重:模型组高于普通组,差异有统计学意义(37..00±2.20vs27.50±1.69,p=0.000);实验组低于模型组,差异有统计学意义(27.63±1.50vs37..00±2.20,p=0.000)。2.肝脏组织学:模型组脂肪变性、气球样变、小叶炎症、活动性评分(气球样变+小叶炎症)、纤维化分期均高于普通组,差异有统计学意义(1.63±0.91vs0.00±0.00,P=0.002;1.38±0.52vs0.13±0.35,P=0.000;1.50±0.76vs0.00±0.00,P=0.001;2.88±0.99vs0.13±0.35,P=0.000;1.13±0.64vs0.00±0.00,P=0.002),实验组脂肪变性、气球样变、小叶炎症、活动性评分(气球样变+小叶炎症)均低于模型组,差异有统计学意义(0.00±0.00vs1.63±0.91,P=0.002;0.75±0.46vs1.38±0.52,P=0.023;0.75±0.46vs1.50±0.76,P=0.031;1.50±0.76vs2.88±0.99,P=0.008);实验组纤维化评分相比于模型组略有减低,但差异无统计学意义(1.00±0.93vs1.13±0.64,P=0.758)。3.Western-blot结果:模型组的GRP78、PERK、e IF2α、ATF4、Caspase12、CHOP表达水平高于普通组,差异有统计学意义(0.2800±0.0993vs0.1775±0.0287,P=0.014;0.6675±0.1835vs0.4987±0.1103,P=0.047;0.5000±0.1453vs0.2336±0.1219,P=0.001;0.4250±0.1007vs0.2550±0.1392,P=0.014;0.7825±0.3109vs0.2688±0.1110,P=0.002;0.3288±0.1168vs0.1338±0.0534,P=0.001),实验组的GRP78、PERK、e IF2α、ATF4、Caspase12、CHOP表达水平低于模型组,差异有统计学意义(0.1775±0.0255vs0.2800±0.0993,P=0.013;0.3288±0.2116vs0.6675±0.1835,P=0.004;0.3313±0.0783vs0.5000±0.1453,P=0.012;0.2875±0.1193vs0.4250±0.1007,P=0.026;0.2925±0.0911vs0.7825±0.3109,P=0.003;0.2288±0.0295vs0.3288±0.1168,P=0.047)。4.免疫组化结果:模型组的GRP78、PERK、e IF2α、ATF4、Caspase12、CHOP积分光密度高于普通组,差异有统计学意义(5231.5±2210.0vs2104.3±2528.0,P=0.02;2869.3±749.9vs1710.9±661.3,P=0.006;3347.4±1594.2vs1330.0±285.3,P=0.009;3714.0±1302.3vs2307.9±706.1,P=0.018;5591.9±1295.9vs2185.7±503.9,P=0.000;4011.9±2288.9vs1256.2±332.6,P=0.011);实验组的GRP78、PERK、e IF2α、ATF4、Caspase12、CHOP积分光密度低于模型组,差异有统计学意义(1344.1±673.7vs5231.5±2210.0,P=0.001;1060.4±247.0vs2869.3±749.9,P=0.000;1339.4±394.5vs3347.4±1594.2,P=0.009;1982.2±409.7vs3714.0±1302.3,P=0.007;1755.1±198.8vs5591.9±1295.9,P=0.000;1226.3±163.9vs4011.9±2288.9,P=0.011)。结论:1.高脂饮食可诱导肝细胞脂肪变性、气球样变、小叶炎症及纤维化;2.NAFLD中存在内质网应激和凋亡现象;3.GLP-1可能通过调控内质网应激PERK-e IF2α-ATF4通路及其诱发的CHOP、Caspase12细胞凋亡通路改善NAFLD的肝细胞脂肪变性、气球样变和小叶炎症,但纤维化改善不明显;4.GLP-1可能通过减肥作用改善NAFLD;