背景:多发性硬化（Multiple sclerosis,MS）是一种以中枢神经系统炎症、脱髓鞘和神经退行性变为主要特征的自身免疫性脑脊髓炎,具体发病机制有待深入探究。高迁移率族蛋白1（High mobility group box 1,HMGB1）生理条件下存在于细胞核中,参与调控DNA的转录、复制和修复等;病理条件下可被释放至胞外作为一种损伤相关分子模式（Damage associated molecular pattern,DAMP）分子发挥作用。本课题组前期研究发现特异性中和中枢神经系统局部的HMGB1可显著缓解小鼠的实验性自身免疫性脑脊髓炎（Experimental autoimmune encephalomyelitis,EAE）,但HMGB1的主要细胞来源及其作用机制有待探究。星形胶质细胞是广泛分布于中枢神经系统且功能多样的细胞群体,HMGB1在星形胶质细胞中高表达,且表达模式与EAE疾病进展密切相关,但星形胶质细胞来源的HMGB1在EAE中的作用未知。目的:探究星形胶质细胞来源的HMGB1在EAE中的作用及机制。方法:使用他莫昔芬诱导GFAP-CreERT2-HMGB1f/f小鼠的方式特异性敲除星形胶质细胞中的HMGB1,使用转录组测序、流式细胞术、组织学染色、Western Blot以及Real time PCR等方法,结合体内和体外实验以进行深入探究。结果:1.体内实验结果显示星形胶质细胞HMGB1条件性敲除对EAE小鼠具有如下影响:（1）发病率降低、起病时间延迟、疾病评分减轻、脱髓鞘缓解。（2）星形胶质细胞和小胶质细胞活化减少,星形胶质细胞向细胞毒型星形胶质细胞分化减少、向神经保护型星形胶质细胞分化增多。（3）中枢神经系统紧密连接蛋白Claudin5表达增多,细胞间粘附分子1（Intercellular adhesion molecule 1,ICAM1）和血管细胞粘附分子1（Vascular cell adhesion molecule 1,VCAM1）表达减少,即血脑屏障的免疫细胞浸润相关功能改善,使外周致病性免疫细胞向中枢神经系统浸润减少。（4）星形胶质细胞胆固醇合成能力改善,促进中枢神经系统胆固醇水平的恢复,进而使少突胶质细胞前体细胞增殖分化能力增强,髓鞘再生增多。2.体外实验探究机制发现:（1）EAE时星形胶质细胞主动释放HMGB1。（2）HMGB1通过TLR4下调脑微血管内皮细胞上Claudin5的表达,通过RAGE上调脑微血管内皮细胞上ICAM1和VCAM1的表达,影响其免疫细胞浸润相关功能。（3）HMGB1通过TLR4下调星形胶质细胞中胆固醇合成相关转录因子SREBP2的表达从而抑制其胆固醇合成,影响髓鞘再生过程。结论:本研究从血脑屏障功能和胆固醇代谢两个不同的角度出发、围绕EAE时的炎性损伤和髓鞘修复,深入阐述了星形胶质细胞来源的HMGB1在EAE中双重作用:一方面通过影响血脑屏障的免疫细胞浸润相关功能促进炎性损伤;另一方面通过影响星形胶质细胞的胆固醇合成抑制髓鞘再生修复。