【摘 要】
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铜/锌超氧化物歧化酶1（Cu/Zn superoxide dismutase 1,SOD1）在受到氧化应激或携带与肌萎缩性脊髓侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis,ALS）相关的突变时,有很强的形成错误折叠和异常聚集的倾向。然而,从功能性可溶的SOD1到聚集的SOD1之间如何转变尚不完全清楚。目前,研究表明在形成稳定的聚集物种之前,许多参与神经退行性疾病的易聚集蛋
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铜/锌超氧化物歧化酶1（Cu/Zn superoxide dismutase 1,SOD1）在受到氧化应激或携带与肌萎缩性脊髓侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis,ALS）相关的突变时,有很强的形成错误折叠和异常聚集的倾向。然而,从功能性可溶的SOD1到聚集的SOD1之间如何转变尚不完全清楚。目前,研究表明在形成稳定的聚集物种之前,许多参与神经退行性疾病的易聚集蛋白往往会经历液液相分离（liquid-liquid phase separation,LLPS）。由LLPS形成的细胞内凝聚物通常是复杂的,采用异质多层结构,具有部分类似固体的特征。类固相可以从亚稳态的液体凝聚物中产生,并进一步形成细胞内聚集体,这与生物功能和许多疾病有关。本研究首次提出LLPS代表了一种将可溶性SOD1转化为聚集的SOD1的生物物理过程。首先,本研究在体外成功构建并表达了SOD1重组蛋白及其突变体,同时通过细胞转染使携带绿色荧光标签的SOD1蛋白在细胞内成功表达。其次,通过共聚焦显微镜、浊度实验、荧光漂白恢复、体外蛋白聚集动力学、聚丙烯酰胺凝胶电泳等实验方法,本课题证明:SOD1可以在体外和氧化应激下的细胞中经历LLPS。SOD1的异常氧化诱导LLPS形成的液滴成熟,最终导致蛋白质的聚集和纤维化,这与残基Cys111和Trp32密切相关。同时与ALS相关的SOD1病理突变会改变液滴的形态和物理状态,促进SOD1向固体状淀粉样低聚物转变。此外,由这两种途径形成的淀粉样聚集体对神经细胞均有明显的毒性作用。这些综合结果表明LLPS可能在病理性SOD1聚集中发挥主要作用,这为探究SOD1相关ALS的发病机制提供了新的思路。
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