糖尿病是一种多种病因引起的糖脂代谢紊乱性疾病,其中90%~95%为2型糖尿病(T2DM),其特征在于外周组织中的胰岛素抵抗和葡萄糖内稳态受损,发病的必要条件是胰岛β细胞功能缺陷和胰岛素抵抗,胰岛β细胞的损伤和缺陷是导致糖尿病发生发展的主因,从而修复受损的胰岛β细胞就成为治疗2型糖尿病的关键。本论文参照经典口服降糖药甲福明的分子结构,以壳寡(聚)糖为原料,双氰胺为胍基化试剂,通过微波合成,制备不同分子量、不同取代度的壳寡(聚)糖双胍,并建立人肝癌HepG2细胞的胰岛素抵抗(IR-HepG2)模型,研究其对IRHepG2细胞的细胞活力、葡萄糖消耗量的影响。经过细胞实验筛选出对无细胞毒性、提高葡萄糖消耗量效果好的产物用于后续动物实验。以甲福明为阳性对照,探究其对2型糖尿病大鼠的治疗作用及对胰岛β细胞的修复效果。深入研究其对β细胞中胰岛素信号传导通路的影响和对胰岛素分泌及β细胞凋亡的调节,探讨其修复胰岛β细胞的分子生物学机理。首先,以不同分子量的壳寡糖(COS)、壳聚糖(CS)、双氰胺为反应底物,采用微波液相合成法,合成两种取代度的壳寡糖双胍盐酸盐(COSG)、壳聚糖双胍盐酸盐(CSGH),利用红外、核磁等手段对合成的产物进行了表征。实验结果表明:制备的COSG、CSGH成功引入了双胍基团。其次,建立了HepG2细胞胰岛素抵抗(IR)模型,使用COSG和CSGH干预细胞,观察其对IR细胞活力、葡萄糖消耗量的影响。因总体效果COSG优于CSGH,选择COSG用于后续的动物实验。然后,建立了2型糖尿病大鼠模型,以甲福明为阳性对照组,观察了两种分子量的COS和制备的高、低两种取代度的COSG对2型糖尿病大鼠糖稳态以及胰岛素分泌的调节作用,并深入探究了COS、COSG对胰岛β细胞胰岛素信号传导通路及其下游信号因子的影响,讨论其修复大鼠胰岛β细胞的机制。结果表明:本实验选用的COS和所制备的COSG对2型糖尿病大鼠的胰岛β细胞有较好的修复效果。与甲福明相比,COS和COSG可减轻糖尿病大鼠的血糖、尿糖,改善糖尿病大鼠胰岛素分泌,激活PI3K-Akt信号传导通路,一方面促进其下游的FoxO1核输出,进而激活与胰岛素分泌相关的PDX-1-GLUT2/GCK信号通路,另一方面,抑制Akt下游与细胞凋亡相关的GSK-3β-Caspase-3通路,防止细胞凋亡,修复胰岛β细胞功能缺陷和损伤。