目的:瞬时受体电位香草酸型（TRPV）亚家族成员TRPV 3是一种具有较高的Ca2+通透性非选择性阳离子通道。它主要表达于神经元及皮肤中,包括背根神经节、脊髓和角质形成细胞。TRPV 3对热和化学刺激均有反应,并且参与一些常见的病理过程,如与炎症、痛感和皮肤疾病有关。同时由于目前缺乏选择性拮抗剂等研究工具,因此对TRPV 3的研究是非常必要的。本论文运用药物化学和有机化学的方法,设计合成了α,β-不饱和酯类和α,β-不饱和羰基类两大类对TRPV 3具有抑制作用的小分子目标化合物。这两类化合物是以天然产物连翘酯苷B的片段肉桂酸酯作为先导结构,进行了一系列修饰改造得到的。通过药理手段测出对TRPV 3的抑制活性,使发现皮肤炎症新药物具有广大前景。方法:通过药物化学设计手段,利用生物电子等排原理,对先导化合物进行修饰改造得到51个目标化合物,主要针对图4中A部分苯环上的取代基（-OH,-F,-OCF3）和取代位点的变化,以及芳环、杂环的转变;B部分苯环上取代基（-H,-F,-CN,-CH3等）和取代位点的变化,以及苯环、杂环转变;C部分作为连接子改造为α,β-不饱和酯类和α,β-不饱和羰基类两大类目标化合物。运用有机化学的手段和方法,通过羟基保护、酯化反应、脱羟基保护、羟醛缩合等反应过程,合成出所设计的LMQ系列目标化合物。运用薄层色谱、高锰酸钾显色、CAM显色以及HPLC色谱进行初步鉴定LMQ系列化合物的纯度。运用质谱、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱对目标化合物结构进行确证。体外试验中,运用全细胞膜片钳技术记录LMQ系列目标化合物在50μM的浓度下对TRPV 3的电流情况,测定全部的51个化合物在50μM的浓度下对TRPV 3的抑制率,并选取两大系列化合物中活性最好的化合物进行IC50的测定和计算。同时对这两个化合物进行选择性测试,测定化合物26和43对TRPV的其他亚家族成员,例如TRPV 1和TRPV 4的抑制效果,去确证化合物26和43是否对TRPV 3具有选择性抑制作用。结果:本课题的目标化合物TRPV 3小分子抑制剂均通过了质谱、核磁共振氢谱和核磁共振碳谱结构确证。51个化合物在50μM的浓度下对TRPV 3大部分均表现出良好的抑制活性,其中两个化合物α,β-不饱和酯类化合物26和α,β-不饱和羰基类化合物43,这两个化合物分别是两种类别化合物中表现抑制活性最好的化合物,IC50值分别为1.05μM和86 n M。这表明,它们是TRPV 3有效的小分子抑制剂。通过选择性测试,化合物26和43对TRPV的亚家族成员TRPV 1和TRPV 4均未表现出抑制效果,因此化合物26和43也具有较好的选择性。结论:本论文设计合成了51个以肉桂酸酯作为先导结构的α,β-不饱和酯类和α,β-不饱和羰基类的LMQ系列化合物作为新型TRPV 3小分子抑制剂。其中化合物26和43通过体外膜片钳试验检测出良好的TRPV 3抑制作用,另外选择性试验中,这两个化合物对TRPV的其他亚家族成员TRPV 1和TRPV 4几乎都未表现出抑制作用,反映出对TRPV 3的良好选择性。