论文部分内容阅读
背景与目的失眠是一种常见的公众健康问题,长期睡眠不足对身体和心理产生严重的损害,影响生活质量,甚至诱发其它疾病。药物是目前治疗失眠重要的方法之一。美国FDA批准了十多种抗失眠药物,主要包括苯二氮艹卓)类药物、非苯二氮艹卓)类药物,三环类抗抑郁药、褪黑激素受体激动剂、食欲素受体拮抗剂等。然而,由于临床证据的局限性,最新指南对已上市的抗失眠药物推荐强度均为弱级别,且指南也没有对这些药物之间的疗效差异进行评价。此外,服用这些药物也伴随着不同程度的副作用,如头晕、日间嗜睡及记忆力减退等。因此对现有药物受益风险比的进一步研究和开发更安全有效的抗失眠药物十分必要。中医药在长期的临床实践中发现很多中草药具有缓解失眠症状的优势,且安全性相对较好,具有一定的开发前景。然而由于缺少高质量的循证医学证据支持,中草药治疗失眠的疗效在很大程度上被质疑为安慰剂效应。基于以上现状,本研究拟通过模型化分析方法,首先量化抗失眠药物临床试验中安慰剂效应的分布特征及其影响因素,为判断中草药治疗失眠是否有效提供关键的目标值。其次,对目前常用的抗失眠化药的疗效和安全性进行全面评价,不仅可为失眠临床治疗指南提供必要的定量化信息,指导临床合理用药,而且可为评价中草药的优势和后续制定合理开发策略提供重要参考。然后,以前期获得的安慰剂效应分布和常用化药的疗效分布为参照标准,评估中草药对失眠的改善程度,筛选有开发价值的草药。最后,通过模型引导的临床试验模拟技术,对有开发价值的中草药进行临床试验优化设计,以提高试验的成功率。方法1.在Pub Med,EMBASE和Cochrane Library数据库中收集药物治疗失眠的安慰剂数据。以睡眠参数如入眠时间（Sleep latency,SL）、入睡后觉醒时间（Wake after sleep onset,WASO）和总睡眠时间（Total sleep time,TST）较基线的变化值为主要指标,建立安慰剂效应模型描述安慰剂在睡眠参数上的时间效应关系,考察相关影响因素。拟合优度图、bootstrap程序和可视化检验被用来评估模型性能。2.在Pub Med、EMBASE和Cochrane Library数据库中收集美国FDA批准的抗失眠药物的安慰剂随机对照试验。在SL、WASO和TST上建立抗失眠药物的标准药效学模型,描述给药后各干预措施的时间进程,并对睡眠质量和脱落率进行单组Meta汇总分析。拟合优度图、bootstrap程序和可视化检验被用来评估模型性能。3.在Pub Med、EMBASE、Cochrane Library、CNKI、万方和VIP数据库中收集中草药治疗失眠的随机对照试验。SL、WASO和TST三种睡眠参数作为评价指标,建立中草药药效学模型。以前期建立的安慰剂效应模型和抗失眠药物效应模型为评价工具,定量分析中草药抗失眠的疗效特征。4.基于已构建的药效学模型,通过计算机模拟临床试验的方法,探索在不同样本量、不同疗程和不同药效变异系数下,开展缬草类提取物与阳性对照药Eszopiclone抗失眠的临床优效性试验的成功率,为优化临床试验设计提供参考。结果1.抗失眠药物临床试验中安慰剂效应模型最终有54篇研究涉及55个试验（N=6416）纳入分析。药效学经典的Emax模型能够较好地描述SL、WASO及TST的安慰剂效应分布。结果显示SL、WASO和TST安慰剂效应的理论最大值(Emax值)分别为21.2 minutes（min）、21.0 min和47.6 min,达到Emax一半所需的时间(ET50值)分别是1.38 week（wk）、1.91wk和2.14 wk。8 wk时安慰剂效应趋于平台期,此时SL、WASO和TST分别达到各自Emax值的85.3%,78.9%和80.7%。睡眠参数的基线值对安慰剂效应有显著性影响（P﹤0.05）,即SL基线值每增加10 min,其EmaxSL值增加4.09 min;WASO基线值每增加10 min,其EmaxWASO值增加3.14 min;TST基线值每降低10min,其EmaxTST增加3.75 min。此外,本研究未发现主观（睡眠日记或问卷）和客观（多导睡眠图或体动记录仪）评估方式对安慰剂效应有显著性影响（P﹥0.05）。以上研究结果可为中草药抗失眠的临床试验设计和结果判定提供重要信息。2.抗失眠药物的标准药效学模型纳入43篇研究涉及44个试验（N=14535）,包括氟西泮（Flurazepam）、夸西泮（Quazepam）、替马西泮（Temazepam）、三唑仑（Triazolam）、右旋佐匹克隆（Eszopiclone）、扎来普隆（Zaleplon）、唑吡坦（Zolpidem）、唑吡坦缓释片（Zolpidem extend-release）、苏沃雷生（Suvorexant）、雷美替胺（Ramelteon）和多虑平（Doxepin）。结果显示,扣除安慰剂效应后,药物纯效应未呈现明显的时间-效应关系,ET50估算值接近零,表明这些药物起效非常快,用药后即可达到最大药效。不同药物对睡眠参数的改善有不同的特点,其中右旋佐匹克隆对SL、TST和睡眠质量的改善更加明显,而苏沃雷生降低WASO效果最优。此外,雷美替胺仅对SL有效,在WASO、TST和睡眠质量方面与安慰剂类似。脱落率是反映疗效和安全性的综合指标,右旋佐匹克隆的脱落率仅为2.2%（95%CI:0,4.7%）,显著低于安慰剂8.8%（95%CI:4.9,12.7%）,结合对睡眠参数的改善,表明右旋佐匹克隆具有相对较高的收益-风险比。而多虑平、三唑仑和雷美替胺的脱落率相对较高,分别为16.7%、15.3%和14.7%。本研究综合对比了11种常见抗失眠化药的疗效和安全性,获得的各个药物的疗效和脱落率分布范围可为后续中草药的疗效评估提供重要参考。3.中草药抗失眠疗效的模型化评价纳入25篇文献（中文19篇,N=1204;英文6篇,N=157）,共涉及23种中草药,大致分为洋甘菊（Chamomile）提取物,缬草类（Valerian）提取物,补益安神类复方（BYASF）,清热安神类复方（QRASF）和行气活血类复方（XQHXF）。结果显示,当SL基线值校正至60 min后,4 wk时Valerian、XQHXF和QRASF降低SL效果明显优于安慰剂,分别比安慰剂多下降21.7 min、22.3 min和24.2 min,而右旋佐匹克隆比安慰剂多下降15.9 min。当TST基线值校正至360 min后,BYASF、Valerian、QRASF和XQHXF在增加TST方面分别优于安慰剂44.1 min、52.8 min、75.7 min和92.5 min,且均高于右旋佐匹克隆（13.9-62.3 min）。由于纳入的中草药临床研究在WASO和脱落率方面报道较少,无法对此进行建模分析。尽管多种中草药呈现较好的抗失眠作用,然而需指出的是,这些研究普遍存在样本量小和文献质量较低的局限,研究结论尚需进一步的RCT试验予以确证。4.模型引导的缬草类提取物抗失眠临床试验设计由于纳入的缬草类提取物临床试验较多（共6个治疗组）,因此以缬草类提取物为例,介绍模型引导的临床试验设计在中草药抗失眠研究中的应用。模拟结果显示,当药效变异系数为40%时,试验组和对照组每组样本量大于180,疗程大于8wk时,缬草类提取物在SL和TST指标上优于右旋佐匹克隆的把握度可达到80%。结论本研究将模型引导的药物研发理念引入到中草药治疗失眠的临床研发中,建立抗失眠药物的标准药效学模型和安慰剂效应模型,可以作为一种方法学工具应用于中草药抗失眠的临床疗效评价和临床试验设计优化中。同时,本研究全面比较了目前常用抗失眠药物的疗效和安全性,亦可为失眠的临床治疗指南提供必要的定量化信息。总之,本研究所形成的研究思路和关键技术将为中草药抗失眠的临床治疗学与临床研发决策提供有价值的参考。