【摘 要】
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近年来,炎症性肠病（IBD）发病率逐年升高,其发生发展与肠道菌群的改变存在着密切联系。然而目前常用的口服治疗药物生物利用度差,且较难兼顾肠道菌群的调节作用,导致IBD治疗效果欠佳。基于此,本课题构建了一种核壳型姜黄素口服纳米给药系统（Cur/COS/SC NPs）。该系统表面包覆的凝结芽孢杆菌芽孢衣壳（BCSC）具有强抗逆性、高亲和力、负电荷等特性,能够保护内部药物顺利通过胃酸环境,靶向到积聚大量
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近年来,炎症性肠病（IBD）发病率逐年升高,其发生发展与肠道菌群的改变存在着密切联系。然而目前常用的口服治疗药物生物利用度差,且较难兼顾肠道菌群的调节作用,导致IBD治疗效果欠佳。基于此,本课题构建了一种核壳型姜黄素口服纳米给药系统（Cur/COS/SC NPs）。该系统表面包覆的凝结芽孢杆菌芽孢衣壳（BCSC）具有强抗逆性、高亲和力、负电荷等特性,能够保护内部药物顺利通过胃酸环境,靶向到积聚大量正电荷蛋白质的结肠炎症部位。此时,结肠特异性β-葡萄糖苷酶（β-glu）能够剪切壳寡糖（COS）含有的糖苷键,导致纳米粒（NPs）外部的BCSC部分脱落,暴露出内部部分COS。一方面,NPs表面剩余的BCSC富含半胱氨酸,其结构中的巯基能够切割黏液中的黏蛋白,协助Cur/COS/SC NPs穿透肠道黏液屏障,进入上皮细胞;另一方面,BCSC的脱落有助于药物在上皮细胞内的释放,更好地作用于Toll样受体4/核转录因子-κB（TLR4/NF-κB）炎症信号通路。此外,该系统还能够正向调节菌群组成,降低革兰氏阴性菌丰度,从而阻滞脂多糖（LPS）引起的肠上皮细胞TLR4受体激活,多管齐下提高IBD疗效。具体研究内容如下:1.Cur/COS/SC NPs的制备与表征。首先通过姜黄素（Cur）自组装得到Cur NPs,然后通过静电吸附包裹COS层,随后从凝结芽孢杆菌芽孢（BCS）中制备得到BCSC,并通过脂质体挤出器共挤压的机械作用以及静电吸附将其包覆在Cur/COS NPs最外层获得Cur/COS/SC NPs。通过粒径、Zeta电位、荧光光谱、X射线衍射分析（XRD）等手段表征各阶段产物,表明Cur/COS/SC NPs制备成功。实验结果表明Cur/COS/SC NPs呈均匀的球形结构,大小约为80 nm,电位为-21.9 m V左右。体外黏附性实验结果表明,Cur/COS/SC NPs能够有效穿透黏液层。体外活性氧（ROS）检测结果表明,Cur/COS/SC NPs能够高效清除ROS。体外释放结果表明,Cur/COS/SC NPs不仅能够避免药物在胃和小肠中过早地释放,而且能够在特异性的结肠环境中响应性释放。2.Cur/COS/SC NPs的细胞水平抗炎研究。选取人结直肠腺癌细胞Caco-2细胞和巨噬细胞RAW 264.7对Cur/COS/SC NPs的体外生物相容性、细胞摄取能力及抗炎活性进行研究。细胞毒实验结果表明,Cur/COS/SC NPs的细胞毒性较小,具有良好的体外生物相容性。细胞摄取结果表明,该系统的肠上皮细胞摄取率约96.2%。单细胞凝胶电泳实验结果表明,Cur/COS/SC NPs具有优异地清除ROS的能力。抗炎实验结果表明,终制剂能够显著降低促炎因子肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）、白介素-1β（IL-1β）的表达,展现强大的抗炎潜力。3.Cur/COS/SC NPs的动物水平抗炎研究。以葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的IBD小鼠为动物模型,对Cur/COS/SC NPs的体内分布及药效学进行研究;以健康小鼠为模型,考察该系统的体内安全性。结肠吸收结果表明,Cur/COS/SC NPs能够被结肠上皮细胞高效摄取。在活体成像实验中,终制剂能够在发炎的结肠部位延长滞留时间。药效学研究结果表明,Cur/COS/SC NPs能够增加IBD小鼠体重、结肠长度、结肠指数,减轻脾重并降低髓过氧化物酶（MPO）含量。通过TLR4/NF-κB信号通路调节体内炎症发生的程度,并降低下游促炎因子TNF-α、IL-6、IL-1β的表达。此外,Cur/COS/SC NPs还能够降低革兰氏阴性菌的丰度,减少脂多糖（LPS）引起的肠上皮细胞TLR4受体激活,进而影响下游炎症通路。小鼠血常规和生化指标均在正常范围内,表明给药系统具有良好的体内生物相容性。4.Cur/COS/SC NPs对肠道微生态重构的评价。治疗结束后,收集IBD小鼠粪便,通过16S r DNA技术分析肠道菌群组成。结果表明,Cur/COS/SC NPs的治疗能重构DSS破坏的肠道微生态,显著降低Bacteroidaceae等革兰氏阴性菌的丰度,进而降低肠腔内LPS的含量。综上,本课题构建一种安全高效,能够从多方位治疗IBD的口服纳米给药系统Cur/COS/SC NPs,在该领域显示出极大的应用潜力。
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