【摘 要】
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【研究背景及目的】先天性心脏病（Congenital Heart Disease,CHD）是新生儿最常见的出生缺陷,是导致婴幼儿非感染性死亡的最主要原因,其发病率呈逐年上升的趋势。流行病学调查显示:CHD患病率在不同人群存在差异,同时还有一定的家族聚集倾向。遗传因素在CHD的发生中起到重要作用。云南省是中国少数民族种类最多的省份,我们对云南省各地区进行CHD流行病学调查发现:云南省部分少数民族CH
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【研究背景及目的】先天性心脏病（Congenital Heart Disease,CHD）是新生儿最常见的出生缺陷,是导致婴幼儿非感染性死亡的最主要原因,其发病率呈逐年上升的趋势。流行病学调查显示:CHD患病率在不同人群存在差异,同时还有一定的家族聚集倾向。遗传因素在CHD的发生中起到重要作用。云南省是中国少数民族种类最多的省份,我们对云南省各地区进行CHD流行病学调查发现:云南省部分少数民族CHD患病率明显高于全国平均水平。本研究拟进一步开展如下工作:（1）对云南省部分少数民族CHD家系进行流行病学调查;通过对CHD家系内患者及亲属进行流行病学调查,了解CHD的临床特征和遗传方式。（2）对4个云南省彝族人群CHD家系共17名家庭成员进行基因组全外显子测序（Whole Exome Sequencing,WES）,结合生物信息学分析和临床样本验证方法寻找CHD可疑致病基因和位点。项目的顺利实施将为云南省CHD防治提供理论依据。【方法】1、对云南省CHD生物样本信息库中400855例登记数据进行回顾,采用电话和术后复查方法随访分析确诊的2421CHD患者的临床资料,筛选统计CHD亚型和各民族患病率,获得16个少数民族CHD家系资料。收集这些家系中先证者、一级亲属和二级亲属的临床数据,填写CHD家系登记表,绘制CHD遗传谱系图,根据知情同意原则采集家庭成员血液样本;2、提取基因组DNA进行WES,通过个体化生信分析筛选出可疑致病基因位点作为候选;3、Sanger测序将假阳性位点排除,而后在242例云南省彝族散发CHD患者及242例健康对照样本进行临床样本验证。【结果】1、云南省CHD总体患病率为6.04‰,其中彝族患病率为7.95‰。16个少数民族CHD家系包括:傣族3例,白族4例,彝族4例,傈僳族3例,藏族2例。其中一级亲属患病率为33.93%（19/56）,二级亲属患病率为9.38%（3/32）,一、二级亲属患病率存在显著差异。2、少数民族家系先证者的疾病类型主要有:房间隔缺（Atrial septal defect,ASD）、室间隔缺损（Ventricular septal defects,V S D）、房室间隔缺损（Atrialventricular septal,AVSD）、卵圆孔未闭（Patent foramen ovale,PFO）。3、通过对4个彝族家系进行WES测序分析,筛选出59个候选基因位点,其中,F1和F2两个彝族家系的CHD患者均检测出SLC2A3（NM＿006931:exon8:c.1068+4C＞T）位点单核苷酸变异。4、Sanger法检测临床样本该位点显示:在242例CHD患者中TT基因型38例,CT型154例,CC型50例;242例健康对照者中TT型14例,CT型96例,CC型132例,统计学分析后发现:3种基因型频率分布在CHD组和对照组之间有显著性差异（P＜0.0001）。Logistic回归分析显示,CC基因型与CHD呈负相关（P＜0.001;OR=0.236;95%CI:0.156-0.357）。两组间等位基因频率分布差异有统计学意义（P＜0.0001）。Logistic回归分析显示,T等位基因与CHD呈正相关（P＜0.001;OR=3.384;95%CI:2.59-4.42）。【结论】1、云南省CHD患病率高于全国平均水平,省内彝族CHD患病率高于全省平均水平;2、云南省少数民族CHD患者中一级亲属CHD发病率高于二级亲属,即与CHD患者亲缘关系越近,患有CHD可能性越大;3、SLC2A3（NM＿006931:exon8:c.1068+4C＞T）位点单核苷酸C＞T变异可能与云南省彝族人群CHD发生相关,与CT基因型相比,CC基因型罹患CHD的概率是CT基因型的0.236倍。携带等位基因T的人群患有CHD的风险是携带等位基因C的3.384倍。CC基因是云南省彝族人群CHD发生的保护性因素,等位基因T是云南省彝族人群CHD发生的危险因素。
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