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疟疾是一种由疟原虫感染引起,以蚊子为媒介的传染性疾病。一旦疟原虫寄生于人体,便会进行大量的生长繁殖,从而引起宿主的周期性头痛、发热、呕吐等症状,重症者会贫血甚至死亡。恶性疟原虫是寄生于人体的疟原虫种类中危害性最大的亚种,会导致重症疟疾。目前传统的抗疟疾药物有氯喹、青蒿素和叶酸类药物等,然而恶性疟原虫已经对这些药物表现出了抗药性,因此开发新的抗疟疾药物迫在眉睫。恶性疟原虫6-磷酸葡萄糖脱氢酶(PfG6PD)是恶性疟原虫在红细胞内期的关键酶,是极具潜力的抗疟疾药物酶靶标。另外,恶性疟原虫没有嘧啶补救合成途径,二氢乳清酸脱氢酶(PfDHODH)正是合成嘧啶的限速酶,抑制PfDHODH对恶性疟原虫的生长和繁殖有重要作用。因此本论文选择恶性疟原虫6-磷酸葡萄糖脱氢酶和二氢乳清酶抑制剂作为研究对象,深入探讨了小分子抑制剂结构与生物活性的关系。近年来化学信息学在药物开发中得到了多方面的应用,包括采用定量构效关系(QSAR)进行药物设计;采用分子对接手段研究小分子抑制剂和受体之间的相互作用和高通量虚拟筛选;以及采用分子动力学模拟研究抑制剂和酶靶标相互作用机制等。这些方法可以大大节约时间和成本。因此本论文针对6-磷酸葡萄糖脱氢酶和二氢乳清酸脱氢酶抑制剂建立了构效关系模型用于对其生物活性进行分类和定量预测研究;通过分子对接手段考察了抑制剂与二氢乳清酸脱氢酶的相互作用关系,并通过分子动力学模研究了二氢乳清酸脱氢酶与其小分子抑制剂的作用机理。此外,我们采用分子对接方法对凝血因子FXIa的抑制剂进行了虚拟筛选研究。本论文主要研究内容如下:(1)采用了支持向量机方法建立了四个恶性疟原虫6-磷酸葡萄糖脱氢酶(PfG6PD)抑制剂的分类模型。收集了包含414个抑制剂的数据集。选用全局描述符和径向分布函数(RDF)描述符表示分子的多种物理化学性质和空间结构。选择80 μM为阈值区分抑制剂的高、低活性。采用自组织神经网络(SOM)和随机法两种方法划分训练集和测试集,采用逐步线性回归和SVMAttributeEval两种方法筛选描述符,建立了 PfG6PD抑制剂的四个分类模型。最好的模型Model 2W,其对测试集的预测正确率为94 %,马修斯相关系数(MCC)为0.88。描述符分析表明分子的原子电荷和孤对电子电负性等相关性质对恶性疟原虫6-磷酸葡萄糖脱氢酶及其抑制剂的相互作用有重要影响。化合物的芳香环、共轭系统、酮基、炔基等基团的存在有利于提高6-磷酸葡萄糖脱氢酶抑制剂的活性。(2)采用多元线性回归(MLR)和支持向量机(SVM)方法分别建立了 Pf G6PD抑制剂生物活性的定量预测模型。收集包含262个抑制剂的数据集。选用RDF和全局描述符表示分子的物理化学性质和空间结构特征。并采用SOM和随机法把数据集划分为训练集和测试集。建立的四个模型对训练集的相关系数r均大于0.86,均方根误差(RMSE)均小于0.16,对测试集的相关系数r均大于0.82,均方根误差均小于0.18,具有较好的预测效果。基于SOM法化分数据集的模型对测试集的误差较小。描述符分析表明氢键受体个数、环复杂度、有效原子极化率总电荷和孤对电子电负性对PfG6PD和其抑制剂相互作用有重要影响。(3)采用多元线性回归(MLR)和支持向量机(SVM)方法建立预测二氢乳清酸脱氢酶(PfDHODH)抑制剂生物活性的四个定量构效关系模型。选用全局描述符、二维自相关描述符和RDF描述符表示分子的多种物理化学性质和空间结构特征。收集包含255个抑制剂的数据集。建立的四个模型对测试集Pf DHODH抑制剂的相关系数r均大于0.85,均方根误差(RMSE)小于0.61,均具有良好的预测效果。描述符分析和分子对接结果表明氢键供体数、环复杂度、总电荷、有效原子极化率对PfDHODH抑制剂的生物活性有重要影响。与已发表的预测PfDHODH抑制剂生物活性的同类模型相比,我们的四个模型基于更大的数据集,具有更大的化学空间,从而具有更广的应用范围。(4)利用分子对接方法进行了凝血因子FXIa抑制剂的虚拟筛选研究。凝血因子FXIa是一个类似于胰蛋白酶的丝氨酸蛋白酶,它是凝血途径中的一个关键酶。我们通过改进的组合化学法对Sigma数据库中的8,114个小分子经多种标准(去除有毒性、有非活性基团、含多个羧基或氨基的反应物等)进行过滤,得到3,423个反应单体。首先将反映单体与凝血因子FXIa进行分子对接。然后将位置和方向相近的反应单体合成为产物分子,再将得到的产物分子与凝血因子FXIa进行整体对接。最后,在原筛选标准的基础上增加ADMET和类药性等筛选条件再次进行筛选。最终发现了 314个具有良好预测活性的潜在凝血因子FXIa抑制剂。与传统的组合化学方法相比,本章所用的计算方法明显地降低了分子对接的工作量,提高了虚拟筛选的效率。总之,本论文构建了 6-磷酸葡萄糖脱氢酶(PfG6PD)抑制剂生物活性的分类模型和定量构效关系模型,二氢乳清酸脱氢酶(pfDHODH)抑制剂生物活性的定量预测模型,取得了良好的预测效果。与已发表的同类型模型相比,本论文建立的模型均基于较大的数据集,具有较大的化学空间,可适用于多类结构的抑制剂的活性预测和虚拟筛选。本论文还分析了影响抑制剂-酶相互作用关系的分子描述符,今后可用于指导抗疟疾新药物的设计与开发,具有一定的参考价值。此外,采用对凝血因子FXIa的新的抑制剂进行了虚拟筛选研究。