动脉粥样硬化(atherosclerosis, AS)是指在动脉及其分支的动脉壁内膜及内膜下有脂质沉积,同时伴有中层平滑肌细胞(VSMC)移行至内膜下增生,使内膜增厚,形成黄色或灰黄色如粥样物质。目前普遍认为内皮损伤和脂质沉积及由此引发的炎症反应和VSMC向内膜的增殖迁移是AS斑块形成的主要原因。NRAGE基因是由Salhe在2000年通过酵母双杂交的方法筛选到的与p75NTR相互作用的蛋白,隶属于恶性黑色素瘤抗原家族。在实验中,我们发现当用AngⅡ诱导体外培养的VSMC增殖时,NRAGE的表达水平降低。当用5-脱氧氮胞苷处理VSMC后,NRAGE的表达水平上升,说明当VSMC增殖能力增强时NRAGE表达水平的降低,而且这种降低可能是通过基因组甲基化的方式来实现的。同样,在我们对SD大鼠的体内AS造模实验中也发现,随着高脂饮食诱导时间的延长,NRAGE的表达量呈时间梯度降低,说明NRAGE基因在AS的形成过程中可能发挥抑制作用。在对敲除小鼠的造模实验中,我们发现小鼠胸主动脉弹性膜明显增厚,其可能的机制还有待研究。高脂高胆固醇饮食诱导了3个月后,野生小鼠和敲除小鼠均未发现脂肪斑的形成,这可能是由于高胆固醇饮食本身并不是诱导AS形成的稳定方法或者饲料的生产工艺不完善导致的。另外,在实验中,我们还发现,纯合敲除雌鼠比雄鼠易于发生脂质在血管壁内膜的沉积,提示NRAGE基因可能参与了雌激素相关的炎症反应。在后续的试验中,我们可能会采取基因双敲除法,如NRE/ApoE敲除,NRG/LDLR敲除或者在NRAGE纯合敲除雌鼠中进行实验,诱导AS脂肪斑的形成。