天然产物又称次级代谢产物,具有结构多样性和生物活性多样性的特点,在新药发现中起着重要作用。然而,部分天然产物由于其活性不够强,作用特异性低,药代动力学性质不够理想或毒副作用大等缺点,不能直接药用,需要作进一步的结构改造或修饰。为此,本论文选定cleistopholine和sampangine两种生物碱进行结构修饰,并对所得衍生物进行了的体外抗AD活性研究。主要工作包括:1)Cleistopholine生物碱衍生物的合成及其生理活性研究。以Cleistopholine为母体对其8位进行结构改造,引入胺基,并通过酰胺化反应、亲核取代合成出了一系列的衍生物。对这些衍生物进行了体外抗AD活性研究,实验结果表明,大部分化合物对乙酰胆碱酯酶有很好的抑制作用,IC50在纳摩尔浓度水平,最好的化合物10g IC50达到120 nM,并且这些化合物在10 μM时对APPsw细胞分泌Aβ42有明显的抑制作用,通过血脑屏障透过实验发现大部分化合物都能很好的透过血脑屏障。2)Sampangine生物碱衍生物的合成及其生物活性研究。设计合成出了一系列8和11位全新的sampangine衍生物13a-d和13e-h。并对这8个化合物进行了体外抗AD活性研究,实验结果表明合成的8个化合物对丁酰胆碱酯酶没有抑制作用(IC50>100 μM),而除13a和13g对乙酰胆碱酯酶没有抑制作用外(IC50>100μM),其它的化合物对乙酰胆碱酯酶都具有不同程度的抑制作用,其中有4个化合物的IC50值都在0.1μM左右。通过血脑屏障透过实验发现大部分化合物都能很好的透过血脑屏障。