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2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM)和癌症(Cancer)是影响人类健康的两大疾病。越来越多的证据表明T2DM患者肿瘤易感性升高。与没有T2DM的肿瘤患者相比,T2DM合并肿瘤患者的肿瘤发展快预后差。肿瘤明显增加了T2DM患者的死亡率。这些结果表明T2DM促进肿瘤的发生发展。有研究表明,中心体扩增(Centrosome amplification)能使非肿瘤细胞演变成肿瘤细胞,在动物体内形成肿瘤。有中心体扩增的小鼠会自发产生肿瘤。这些结果表明中心体扩增可以促进肿瘤的发生发展。在疾病发展的特定阶段,T2DM患者表现出诸如高血糖症和高胰岛素血症,血浆中自由脂肪酸(Free fatty acid,FFA)水平升高以及晚期糖基化终末产物(Advanced glycation end products,AGEs)水平升高的病理生理特征。基于这些病理生理特征,我们发现了高糖、胰岛素,棕榈酸通过ROCK1/14-3-3σ,PPARγ-SKA1,PCNA-ROCK1途径促进中心体扩增,通过JNK1-Stat3-14-3-3σ途径抑制中心体扩增。AGEs可通过转录因子KLF5引起中心体扩增,在本研究中我们进一步探讨了T2DM相关的中心体扩增的分子机制。研究结果:1.用高糖、胰岛素和棕榈酸处理HCT116细胞可以增加细胞内外Wnt6的表达水平。分别敲低Wnt6及其受体FZD4的表达,发现高糖、胰岛素和棕榈酸处理组诱导的中心体扩增率均降低了。Wnt6,FZD4的特异性抗体也以剂量依赖性的方式降低处理组诱导的中心体扩增率。β-catenin是经典Wnt途径的下游关键蛋白。因此我们研究了β-catenin是否会介导处理组诱导的中心体扩增。发现处理组可以促进β-catenin的核易位,并且敲低β-catenin的表达可以降低处理组诱导的中心体扩增率。最后,我们研究了Wnt6/FZD4是否通过β-catenin介导高糖、胰岛素和棕榈酸诱导的中心体扩增,发现敲低Wnt6或FZD4的表达均可以抑制处理组引起的β-catenin的核定位,敲低β-catenin的表达不会改变Wnt6和FZD4的表达。2.我们发现,在高糖、胰岛素和棕榈酸处理的HCT116细胞中,Wnt6/FZD4/β-catenin途径是中心体扩增相关蛋白ROCK1和14-3-3σ的上游信号通路。并且在糖尿病小鼠模型的结肠组织中,发现Wnt6和14-3-3σ的蛋白表达水平均升高。3.AGEs在HCT116和IEC-6细胞中以剂量依赖性方式诱导中心体扩增,AGEs也以剂量依赖的方式增加细胞内外Wnt6的蛋白表达水平。敲低Wnt6或FZD4的表达,以及将Wnt6或FZD4的抗体引入细胞培养基中均可以降低AGEs引起的中心体扩增。AGEs也可以促进β-catenin核定位。β-catenin siRNA也可以降低AGEs诱导的中心体扩增。而Wnt6或FZD4的特异siRNA可以抑制AGEs诱导的β-catenin的核定位,从而影响中心体扩增。结论:T2DM的病理生理因素(包括AGEs)通过经典的Wnt6信号途径(Wnt6/FZD4/β-catenin)诱导中心体扩增。