类风湿性关节炎（RA）是风湿免疫科最常见的一种系统性自身免疫疾病,可使多个周围关节受累。其发病机制复杂,致残率高,好发于女性和中年人群。患者在疾病发展过程中可发生晨僵、肿胀甚至关节畸形残疾等症状,病变还可累及心血管和肺部等多个组织和器官,严重影响患者的生活质量。RA病程较长,患者需要长期忍受关节功能下降的折磨并持续支出医疗费用。多数研究显示,RA患者相对正常人群具有明显的抑郁倾向,抑郁是与RA相关的最常见共病之一。RA合并抑郁症受多种因素影响,共病的发病机制复杂,目前尚不明确。患者的性别、职业、学历、经济状况和婚姻状况等均可能导致其发生抑郁倾向。近年来,有研究显示,RA合并抑郁症的发生机制可能与炎性细胞因子及色氨酸（TRP）代谢途径有关。TRP主要（95%）通过犬尿氨酸（KYN）途径降解。犬尿氨酸通路（KP）的第一限速酶为吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）,RA急性或慢性时期,以γ干扰素（IFN-γ）为代表的炎性细胞因子水平升高,体内IDO被激活,使KYN和其他代谢物生成增加。当代谢通路进一步产物神经毒性喹啉酸（QUIN）水平高于神经保护性犬尿喹啉酸（KYNA）水平时,增多的QUIN可激活N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）,从而导致抑郁发生,这可能是两者共病的发生机制。本研究分为两个部分,将临床病例与动物实验相结合,研究RA伴发抑郁症的患病率及影响因素,并探索两者共病的发生机制。第一部分类风湿性关节炎并发抑郁症的患病率及影响因素分析目的通过对RA临床患者的深入交流与调查,研究RA患者合并抑郁症的发生率,分析RA伴发抑郁症的影响因素。方法临床上选择60例符合RA纳入标准的住院患者作为实验组,同时选择60例体检者作为对照组。由两名有经验的临床药师与患者进行面对面的交流,采用视觉模拟评分法（VAS）、健康评估问卷（HAQ）、汉密尔顿抑郁量表（HAMD）等评估工具对患者的身体功能状况和精神状态进行综合评定。并详细记录患者的基本资料。比较RA患者与普通人群抑郁症发生率的差异,并分析RA伴发抑郁症的影响因素。结果临床病例中RA组和对照组抑郁症的发生率分别为36.67%和8.33%,差异有统计学意义（P＜0.01）,说明RA患者相对普通人群具有明显的抑郁倾向。经统计分析得出RA患者的职业、家庭月收入、压痛关节数、VAS评分、HAQ评分等在抑郁组和非抑郁组间的差异具有统计学意义。结论RA患者的抑郁倾向明显高于普通人群,RA伴发抑郁可能受患者的职业、家庭收入、压痛关节数、疼痛程度、关节活动能力等因素影响,其中代表关节活动能力的HAQ评分是RA伴发抑郁最关键的危险因素。第二部分类风湿性关节炎并发抑郁症的作用机制研究目的将临床病例与动物实验相结合,验证炎性细胞因子IFN-γ与KP代谢中IDO、KYN及QUIN等物质含量的相关性,探索RA合并抑郁症的发生机制,为RA与抑郁症共病的临床患者提供治疗新策略。方法从60例RA临床病例和体检者中分别随机选择30例抽取血样,通过ELISA试剂盒测定实验组和对照组人体中IFN-γ及KP代谢中各产物水平,比较RA患者和普通人群体内IFN-γ、IDO、KYN等物质含量的差异。为深入研究,本课题使用K/Bx N小鼠作为类风湿性关节炎动物实验模型。为了验证IFN-γ对诱导RA发生抑郁症的作用,我们将K/Bx N小鼠随机分为RA组（n=9）和RA+IFN-γ组（n=9）。C57BL/6J小鼠（n=9）作为对照组（C组）。C组和RA组不进行额外治疗,RA+IFN-γ组小鼠尾静脉注射50μg抗IFN-γ中和抗体,每两天注射一次,共注射两次。在注射前后,分别对所有小鼠进行行为学试验。行为测试后处死所有小鼠,在第一时间同步采集小鼠的脑和血清。通过ELISA试剂盒测定小鼠血清中IFN-γ、IDO、KYN、5-HT等物质含量。并进一步测定了小鼠双侧海马体中KYN、5-HT、TRP及与抑郁有关的神经毒性代谢物QUIN含量,因QUIN可激活NMDAR,本研究通过测定NMDAR亚基NR2B的蛋白表达来验证NMDAR是否发生改变。结果经ELISA测定得出RA患者血清中IFN-γ、IDO及KYN含量高于对照组,TRP含量低于对照组。动物实验中,RA小鼠与对照组比较表现出抑郁样行为（糖水偏好度降低、强迫游泳和悬尾的不动时间增加）。当在小鼠尾静脉中注射IFN-γ中和抗体后,小鼠的抑郁样行为得到逆转。RA小鼠血清中IFN-γ、IDO及KYN含量高于对照组,TRP含量低于对照组。RA小鼠海马体中5-HT、TRP含量低于对照组,QUIN、NR2B含量高于对照组。小鼠血清和脑内加入IFN-γ中和抗体后,各指标测定结果得到逆转。结论RA合并抑郁症的发生机制可能是:RA患者体内炎性细胞因子IFN-γ诱导TRP转化为KYN后,增多的KYN通过血脑屏障进入大脑导致神经毒性QUIN增多,QUIN激活NMDAR从而导致抑郁症的发生。小结RA患者具有明显的抑郁倾向,患者的关节活动能力是其伴发抑郁症最关键的危险因素。RA合并抑郁症的发生机制可能是IFN-γ激活IDO启动KP代谢,最终激活NMDAR所引起。