【摘 要】
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结直肠癌（Colorecral cancer,CRC）是全球发病率位居第二、死亡率位居第三的癌症,严重危害人类健康。在结直肠癌中,靶向肿瘤微环境的研究是目前研究热点之一。肿瘤微环境（Tumor microenviroment,TME）是由细胞外基质（Extracellular matrix,ECM）、可溶性分子和肿瘤间质细胞等共同构成的局部内环境,TME中浸润着各种免疫细胞,可以促进或抑制肿瘤的形
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结直肠癌（Colorecral cancer,CRC）是全球发病率位居第二、死亡率位居第三的癌症,严重危害人类健康。在结直肠癌中,靶向肿瘤微环境的研究是目前研究热点之一。肿瘤微环境（Tumor microenviroment,TME）是由细胞外基质（Extracellular matrix,ECM）、可溶性分子和肿瘤间质细胞等共同构成的局部内环境,TME中浸润着各种免疫细胞,可以促进或抑制肿瘤的形成和发展。其中肿瘤相关巨噬细胞通常表现为M2型巨噬细胞,通过分泌炎性因子使细胞及周围微环境发生改变,进而促进肿瘤转移。核心蛋白聚糖（Decorin,DCN）是调控细胞外基质结构和功能的主要成分,能够与多种细胞因子或细胞膜受体相互作用,在结直肠癌及多种肿瘤的发生发展以及转移中发挥重要作用。本研究旨在进一步探究在肿瘤微环境中,核心蛋白聚糖通过影响M2型巨噬细胞,进而抑制结直肠癌发生发展的机制。研究结果如下:1.通过TIMER2.0数据库分析,结直肠癌及肝癌中DCN基因表达与免疫细胞浸润程度的相关性,结果表明:在结肠腺癌（COAD）、直肠腺癌（READ）、肝细胞癌（LIHC）中,DCN与肿瘤组织中肿瘤细胞的数量呈负相关。DCN与多种免疫细胞,包括CD8+T细胞、CD4+T细胞、B细胞、中性粒细胞、NK细胞、M0型巨噬细胞、M1型巨噬细胞的浸润程度均呈正相关。而DCN与M2型巨噬细胞的浸润程度均呈负相关。2.探究在DCN缺失型结直肠癌小鼠中,M2型巨噬细胞及其相关炎性因子变化情况,结果表明:在AOM及DSS诱导的DCN缺失型结直肠癌小鼠肠组织及肿瘤组织中,CD206免疫组化染色强度明显增加,说明DCN缺失的微环境中M2型巨噬细胞数量增多。RT-q PCR结果显示,在DCN缺失型小鼠结肠组织中,促肿瘤血管生成的IL-6以及免疫抑制因子IL-10显著上升,说明DCN对微环境中炎性因子的分泌产生影响。进一步利用Western blot方法检测影响IL-6、IL-10分泌的相关信号通路的变化,结果显示在DCN缺失型小鼠结肠组织中,TLR4、p-STAT3、pp65蛋白水平上调,说明DCN缺失使细胞膜表面受体TLR4上调进而活化了下游STAT3信号通路,进一步导致核因子p65的活化,继而刺激IL-6及IL-10的产生,从而促进结直肠癌的发生发展。3.在体外细胞实验中,探究重组DCN蛋白对M2型巨噬细胞及其相关炎性因子产生的影响,结果表明:M2型巨噬细胞中外源添加重组DCN蛋白处理72h后,RT-q PCR结果显示,加入DCN后,DCN可抑制M2型巨噬细胞中炎性因子IL-6、IL-10的m RNA水平。Western blot结果显示,加入DCN后,M2型巨噬细胞中TLR4、p-STAT3、p-p65下调。说明在细胞水平上,DCN可以导致M2型巨噬细胞中TLR4下调继而抑制下游STAT3活化,进一步抑制p65活化并减少M2型巨噬细胞中IL-6、IL-10的产生。这与我们在动物模型中得到的结果一致,提示DCN可以通过作用于M2型巨噬细胞进而抑制先天免疫抑制反应及结直肠癌发展。综上所述,在结直肠癌肿瘤微环境中,DCN缺失使M2型巨噬细胞数量增多,并导致其膜表面受体TLR4上调进而活化了下游STAT3信号通路,进一步导致核因子p65的活化,继而导致IL-6及IL-10的产生。而外源性给予DCN可为应用核心蛋白聚糖靶向于肿瘤微环境中免疫细胞从而治疗结直肠癌的策略提供新思路。
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