【摘 要】
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背景和目的精神分裂症是一种以一系列复杂的症状和认知障碍为特征的复杂性神经精神疾病,涉及神经环路和突触可塑性的障碍等异常。尽管精神分裂症的遗传度非常高(60-80%),但包括同卵双生子共患率仅有50%在内的一系列非孟德尔遗传特征表明遗传与表观遗传或环境因素之间的相互作用在调节精神分裂症表型异质性和疾病易感性中发挥重要作用。miRNAs作为一类长约22个核苷酸的非编码RNA的主要表观遗传调控因子,通常
【基金项目】
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国家自然科学基金(编号:82171502); 广东省自然科学基金(编号:2019B030316032;2022A1515011042);
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背景和目的精神分裂症是一种以一系列复杂的症状和认知障碍为特征的复杂性神经精神疾病,涉及神经环路和突触可塑性的障碍等异常。尽管精神分裂症的遗传度非常高(60-80%),但包括同卵双生子共患率仅有50%在内的一系列非孟德尔遗传特征表明遗传与表观遗传或环境因素之间的相互作用在调节精神分裂症表型异质性和疾病易感性中发挥重要作用。miRNAs作为一类长约22个核苷酸的非编码RNA的主要表观遗传调控因子,通常通过与目标mRNA的碱基互补配对参与许多靶基因的转录后抑制或mRNA的失稳。miRNAs通常通过调节复杂的基因调控网络来调控神经元的发育和可塑性,这些调控网络的异常或被干扰在临床上通常是意义重大的,特别是发生在中枢神经元发育过程中的调控异常。谷氨酸作为中枢神经系统中的一种重要的兴奋性的神经递质,通过结合离子通道型和代谢型受体激活相应的配体引起快速的兴奋性突触反应,包括NMDARs、AMPARs和海人藻酸受体等配体门控的阳离子通道受体,和8个不同类型的G蛋白偶联受体(mGluR1-8)。多项研究表明,miRNAs通过直接靶向突触受体或其下游靶点在突触可塑性中发挥重要调节作用。然而,由于miRNAs及其靶基因的数量众多,其调控的分子机制在发育和致病机制的作用在很大程度上尚不清楚。材料与方法在本项研究中,我们招募了精神分裂症表型不一致的同卵双生子(单患精神分裂症同卵双生子(SDC))进行sRNA-seq发现了 15个差异表达miRNA(DE-miRNAs),这些DE-miRNAs与同卵双生子的表型和疾病易感性的个体差异性有关。由于表型不一致的同卵双生子具有共同的遗传背景,遗传变异可能不会直接导致表型变异,但可能通过表观遗传谱的改变影响表型变异。在纳入4对健康同卵双生子(HCC)的sRNA-seq后,15个DE-miRNAs有10个在队列中保持一致的差异表达。miR-501-3p在PBMCs和脑组织中呈现精神分裂症一致性下降,随后我们利用精神分裂症散发病例验证了 miR-501-3p在散发精神分裂症的表达情况。我们通过构建miR-501基因敲除小鼠模拟同卵双生子患者中观察到的miR-501-3p表达下调,以研究miR-501-3p表达缺失在体内的影响。此外,我们利用蛋白质组学发现miR-501-3p的体内调控网络,并进一步通过抑制或敲降其中关键基因的活性以改善miR-501缺失导致的小鼠社交、记忆和感觉门控通道异常行为。结果和讨论在本项研究中,我们对精神分裂症表型不一致的同卵双生子的外周血RNA进行了转录组分析,发现了精神分裂症相关的miRNAs--miR-501-3p下调,且在PBMCs和脑组织中均呈现精神分裂症一致性下降,它通过调控神经元相关通路来增加精神分裂症的患病风险。我们发现,在全身性敲除(KO)小鼠中,miR-501-3p的缺失导致了树突结构缺陷、谷氨酸传递增强和包括社交缺陷、记忆障碍和感觉门控通道异常等异常行为,当miR-501-3p的表达在神经元中恢复时,miR-501-3p缺失导致的异常表型得到改善。将蛋白质组学结果和已知的精神分裂症易感基因进行综合分析,发现代谢型谷氨酸受体5(mGluR5)是miR-501-3p的内源性靶点之一,并且在体内miR-501-3p表达缺失时mGluR5蛋白水平升高。mGluR5负别构剂MTEP或NMADR拮抗剂AP5可以改善miR-501表达缺失导致的异常表型。综上所述,我们的研究发现了 miRNA表达失调与精神分裂症同卵双生子表型变异的关联,在雄性小鼠中精神分裂症相关miR-501-3p表达缺失通过mGluR5介导的兴奋性谷氨酸能传递增强导致社交、记忆和感觉门控通道异常。这种将miR-501-3p与兴奋性谷氨酸传递的调节联系起来的表观遗传学和病理生理机制为精神分裂症的病因学研究提供了线索。
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