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目的:观察全身性seipin基因敲除(systemic seipin knockout,seipin-s KO)小鼠不同年龄阶段肝组织病理学变化的动态进程,为探讨非酒精性脂肪肝病(non alchoholic fatty liver disease,NAFLD)的病理变化提供参考依据。方法:1.将雌性和雄性seipin+/-鼠交配,提取子代小鼠尾部DNA,PCR鉴定基因型。2.检测1月龄、3月龄、5月龄、7月龄、9月龄、11月龄WT组及seipin-s KO组血糖、体重、肝重和肝重/体重比值的变化。3.石蜡包埋1月龄、3月龄、5月龄、7月龄、9月龄、11月龄WT组及seipins KO组的肝脏,利用苏木精-伊红(HE)和天狼星红(Sirius Red)染色方法对包埋的肝脏切片进行染色,以评估不同年龄阶段肝脏组织学特征。4.利用HE染色对seipin-s KO组7月龄和9月龄肝脏自发性肿瘤部位石蜡切片观察其组织学特征,对各组的成瘤率进行比较。结果:1.检测不同年龄阶段WT组和seipin-s KO组的血糖,结果显示:与WT组相比,1月龄seipin-s KO组血糖无明显变化,3月龄、5月龄、7月龄、9月龄、11月龄seipins KO组血糖均明显高于WT组(P<0.05、P<0.01);检测不同年龄阶段WT组及seipin-s KO组的体重,结果显示,与WT组相比,1月龄seipin-s KO组体重下降(P<0.05);3月龄、5月龄、7月龄seipin-s KO组无明显改变,9月龄和11月龄seipins KO组体重升高(P<0.01);seipin-s KO组肝脏重量与WT组相比差异明显,除1月龄seipin-s KO组无统计学差异,其余各年龄阶段seipin-s KO组肝脏重量均明显高于WT组(P<0.001);肝重/体重比值结果显示:与WT组相比,1月龄seipin-s KO组肝重/体重无明显变化,其余均明显升高(P<0.001)。2.HE染色观察WT组及seipin-s KO组的肝脏组织学特征,结果显示:随seipins KO组小鼠年龄增加,脂肪变性程度逐步加重,1月龄seipin-s KO组在高倍镜视野下可观察到小泡脂肪变性;3月龄seipin-s KO组肝脏可见由于糖原聚集使得肝细胞核呈明显的空泡样改变;5月龄seipin-s KO组肝脏可见大中泡混合脂肪变性;7月龄seipins KO组肝脏可见大小不一的圆形空泡,由于细胞内的大脂滴,细胞核移位至细胞边缘;9月龄seipin-s KO组肝小叶周边区的肝细胞明显脂肪变性,中央区肝细胞脂肪病变较轻;11月龄seipin-s KO组肝小叶的肝细胞几乎全部发生脂肪变性;而WT组肝脏无明显改变。Sirius Red染色结果显示:1月龄、3月龄、5月龄seipin-s KO未见肝脏纤维化;7月龄seipin-s KO组肝脏可见细胞周围沿肝窦沉积并包绕肝细胞,纤维组织纤细;9月龄、11月龄seipin-s KO组肝脏中央静脉周围和细胞周围纤维化,纤维沉积在中央静脉周围。3.观察不同年龄阶段的WT组及seipin-s KO组在脂肪变性的基础上是否有炎性浸润的病变,结果显示:1月龄seipin-s KO组并未见明显的炎性浸润;3月龄seipins KO组小鼠肝组织除脂肪变性的病理变化外,还同时出现了肝小叶内点灶状聚集的单核细胞;5月龄的seipin-s KO组肝小叶内肝细胞缺失的位置已经被小灶单核细胞所取代;7月龄seipin-s KO组在中泡/大泡混合脂肪变性的基础上伴炎性细胞浸润和肝细胞损伤;9月龄seipin-s KO组可见大泡脂肪变性的肝细胞周围被炎性细胞环绕;11月龄seipin-s KO组中可观察到肝小叶炎伴显著性的肝细胞损伤。而WT组未见明显改变。4.研究seipin-s KO组的肝组织病理变化过程中观察到肝脏的自发性肿瘤,镜下观察发现:7月龄seipin-s KO汇管区周边可见中度界面炎,其汇管区程度不等的炎性细胞浸润,可能为慢性肝炎导致的病理特点,另外,除观察到肝炎的病理变化以外,该7月龄seipin-s KO小鼠还显示多囊性肝病,其塌陷的囊肿含波浪的囊壁,囊腔内充满疏松的纤维组织,病变内充满疏松纤维组织其内富含炎性细胞。9月龄seipin-s KO肝脏出现1例从大体形态可见突出于肝脏的圆形外生肿物,经切片观察与糖原累积症(GSD)肝腺瘤病理学变化一致,病理学结果可见肝脏内境界清楚,无包膜的单个肿瘤,腺瘤结节呈大泡脂肪变性、细胞肿胀、胞浆淡染。自发性肿瘤的成瘤率结果显示:7月龄seipin-s KO组成瘤率为2.12%,9月龄seipin-s KO组成瘤率为9.09%。结论:seipin-s KO组小鼠在1月龄以单纯性脂肪肝最为常见,3月龄开始出现肝组织炎性浸润,7月龄之后部分小鼠发展为肝脏纤维化甚至肝脏肿瘤,seipin-s KO肝病理变化与NAFLD病理变化过程类似,可为探讨NAFLD病变的机制提供依据。