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研究目的：
本研究拟通过循证医学方法，系统评价中药治疗PBC的临床随机对照实验的相关数据及方法学质量，为中药防治PBC提供循证医学证据。并通过观察通胆汤对PBC患者及模型小鼠肝脏酶学指标、TAM分子家族等方面的影响，进一步论证并探讨通胆汤的疗效及对TAM分子家族水平的影响。
研究方法：
1、系统评价
采用检索式：英文检索词为(“Primary Biliary Cirrhosis”OR“Primary Biliary Cholangitis”OR“PBC”AND“Chinese Medicine”OR“Herb Medicine”AND“Randomized Controlled Trial(RCT))”;中文检索词为(中药、中医、辨证、中医药、剂、方、汤)AND(原发性胆汁性肝硬化OR原发性胆汁性胆管炎oR PBC)AND(随机)检索PubMed数据库，Cochrane图书馆，EmbaSe，中国知网(China National Knowledge Intemet，CNKI)、维普期刊资源整合服务平台(VIP)、万方数据(Wan Fang)、中国生物医学数据库(Chinese Biomedical Database，CBM)。收集中药治疗PBC的临床随机对照实验文献，严格遵循循证医学方法对文献进行质量评价及数据提取。数据均采用Review Manager5.3进行分析。对发表偏倚隋况进行漏斗图分析。
2、临床研究
收集2016年1月～2019年1月在我院肝病科与消化科门诊及住院部就诊的PBC患者，根据纳入标准及排除标准最终纳入100例患者，采用SPSS单纯抽样随机入组80例患者，并随机分为对照组及治疗组。收集患者入组时的年龄、性别、合并的自身免疫性疾病等一般信息，检测肝脏酶学指标(ALP、GGT、AST、ALT、TB)，Firbscan值、TAM家族分子(Axl、Mertk、Tyro-3、Gas6、Protein S)。并采集患者舌象、脉象，收集症状体征，对患者进行辨证分型。对照组患者单纯予UDCA治疗，治疗组患者予UDCA+通胆汤(根据证型加减)治疗，两组患者均治疗48周。采用Students，检验、胁办e，.妒(确切概率法)对患者一般资料，治疗前后组内组间疗效进行比较，Kaplan.Meier比较两组患者应答累积发生率，COX回归模型分析患者早期应答发生的相关因素，采用Pearson相关性分析、ROC曲线、COX回归模型探讨TAM分子家族与PBC主要酶学指标及早期应答之间的联系。
3、动物实验研究
将36只C57BL/6小鼠分为4组，A：对照组，6只C57BL/6小鼠，不予造模，仅予等量蒸馏水灌胃;B：模型组，10只造模的PBC模型C57BL/6小鼠，予等量蒸馏水灌胃;C组：阳性组，10只造模的PBC模型C57BL/6小鼠，予熊去氧胆酸胶囊0.1g/(kg·d)灌胃;D组：中药组，10只造模的PBC模型C57BL/6小鼠，予熊去氧胆酸胶囊0.1g/(kg·d)灌胃，并予浓度为2.1g/ml的通胆汤以lml/100g·d剂量灌胃。造模小鼠采用polyI：C(聚肌胞苷酸)5mg/kg剂量腹腔注射构建实验动物模型。小鼠干预方案于造模第12周进行，共干预12周。干预结束后，收集小鼠的肝脏酶学指标(ALP、GGT、AST、ALT、TB)，外观形态及体重，肝脏形态、肝脏指数、肝脏病理标本(HE染色及Sirus red染色)、TAM受体家族分子蛋白(Axl、Mer、Tyro3、Gas6、Protein-S)指标(qPCR及Western Blot)。计数资料采用Kruskal-Wallisx2行总体检验，再行Mann-Whitney U两两比较。计量资料采用ANOVO检验，LSD/Dunnett T3进行两两比较。
研究结果：
1、系统评价
(1)系统评价共纳入15篇文章，15项研究的试验组及对照组患者的基线资料具有可比性(P＞0.05)，样本量40-178个不等，15项研究的患者合计为1213例。15项研究的对照组干预措施为口服熊去氧胆酸加用基础护肝方案，试验组均为在对照组治疗方案基础上加用口服复方中药或者中成药。
(2)15项研究中，8项研究阐述了随机分配方法，7项研究属于随机但未描述随机分配方法;15项研究的分配隐藏方法及盲法均不清楚;14项研究的结局报告完整，1项研究的结局报告不完整;15项研究的计划报告书不可获得。
(3)临床应答率方面，15项研究中11项研究观察了患者临床应答率，相比于单纯西医治疗，提示中西医结合治疗(试验组)能有效提高患者临床应答率(Z=6.19，P＜0.00001)，OR=0.27(0.18，0.41)。漏斗图提示对称性不佳，提示存在发表偏倚。
(4)15项研究中，10项研究观察了ALT、AST、TB、ALP水平变化，结果显示中西医结合治疗(试验组)疗效更显著，能更好的改善ALT((Z=15.21，P＜0.00001)，MD=-13.82(-15.60，-12.04))、AST水平((Z=11.74，P＜0.00001)，MD=-12.33(-14.39，-10.27))、TB水平((Z=16.17，P＜0.00001)，MD=-10.06(-11.27，-8.84))、ALP水平((Z=6.55，P＜0.00001)，MD=-49.42(-64.21，-34.62))。漏斗图分析均提示研究存在发表偏倚风险。
(5)11项研究观察了GGT水平，结果显示中西医结合治疗(试验组)疗效更显著，能更好的改善GGT水平((Z=5.02，P＜0.00001)，MD=-28.15(-39.15，-17.15))。漏斗图分析提示研究存在发表偏倚风险。
2、临床研究
(1)两组患者的基线年龄、性别比例，合并其他自身免疫性疾病的比例，AMA.M2、AMA-M4、AMA-M9、ANA抗体阳性比及中医证型比例均未见明显统计学差异(P＞0.05)。两组患者基线肝脏酶学指标ALP、GGT、ALT、AST、TB及TAM分子家族(Axl、Mertk、Tyro.3、Gas6、Protein S)、Firbscan均未见明显统计学差异(P＞0.05)。
(2)两组患者治疗后ALP、GGT、ALT、AST、TB水平及Firbscan值均较治疗前显著性降低(P＜0.05)。治疗组患者治疗前后ALP水平、Firbscan水平改善程度较对照组明显(P＜0.05)。
(3)对照组患者治疗后Axl、Mertk、Gas6、Protein S较治疗前改善明显(P＜0.05)，治疗组患者治疗后Axl、Mertk、Gas6、Tyro-3、Protein S水平较治疗前改善明显(P＜0.05)。治疗组患者治疗前后Axl、Mertk、Gas6、Protein S改善程度较对照组明显(P＜0.05)。
(4)治疗组患者的早期应答累积发生率较对照组患者高(P＜0.05)，且治疗组患者的平均应答时间较对照组短(P＜0.05)。
(5)ALP与Axl、Mertk、Tyro-3、Gas6有显著相关性(r=0.366、0.919、0.939、0.432，P=0.001、0.000、0.000、0.000＜0.01);GGT与Axl、Mertk、Tyro-3、Gas6有显著相关性(r=0.260、0.835、0.776、0.350，P=0.025、0.000、0.000、0.002＜0.05);Firbscan值与Axl、Mertk、Tyro-3、Gas6有显著相关性(r=0.267、0.805、0.838、0.310，P=0.017、0.000、0.000、0.007＜0.05)。
3、动物实验研究
(1)干预结束后，对照组与模型组小鼠在形体外观上未见明显差异。在肝脏外观形态上，对照组与模型组小鼠肝脏轮廓清晰，结构正常，表面尚光滑，外观颜色未见明显差异。模型组小鼠肝脏稍偏大，质地稍韧。两组小鼠24周时体重未见显著性差异(P＞0.05)，模型组小鼠肝脏指数较对照组小鼠显著性升高(P＜0.05)。
(2)与对照组比较，模型组小鼠AMA-M2阳性率显著性升高(P＜0.05);与模型组比较，阳性组及中药组小鼠AMA-M2阳性率无显著性差异(P＞0.05);与阳性组比较，中药组小鼠AMA-M2阳性率无显著性差异(P＞0.05)。
(3)与对照组小鼠比较，模型组小鼠ALP、GGT、ALT、AST、TB水平均比对照组小鼠显著性升高(P＜0.05)。与模型组相比，阳性组及中药组小鼠ALP、GGT、ALT、AST、TB水平均显著性降低(P＜0.05)。与阳性组小鼠相比，中药组小鼠ALP、TB水平均显著性降低(P＜0.05)。
研究结论：
1、中医药治疗PBC的系统评价提示中药联合UDCA临床疗效更显著。但由于所入的研究质量欠高，较少提及并观察记录不良反应，故对该部分的结果应持谨慎态度。
2、临床研究显示熊去氧胆酸联合中药治疗PBC患者，临床疗效更显著，能更好地改善患者的TAM家族分子水平。进一步分析发现TAM家族分子水平与PBC的主要酶学指标及早期应答存在密切联系。
3、动物实验提示熊去氧胆酸联合通胆汤干预PBC小鼠，能更好的改善小鼠的肝脏病理，降低PBC小鼠的肝脏酶学指标及TAM分子家族Axl、Gas6水平。
本研究拟通过循证医学方法，系统评价中药治疗PBC的临床随机对照实验的相关数据及方法学质量，为中药防治PBC提供循证医学证据。并通过观察通胆汤对PBC患者及模型小鼠肝脏酶学指标、TAM分子家族等方面的影响，进一步论证并探讨通胆汤的疗效及对TAM分子家族水平的影响。
研究方法：
1、系统评价
采用检索式：英文检索词为(“Primary Biliary Cirrhosis”OR“Primary Biliary Cholangitis”OR“PBC”AND“Chinese Medicine”OR“Herb Medicine”AND“Randomized Controlled Trial(RCT))”;中文检索词为(中药、中医、辨证、中医药、剂、方、汤)AND(原发性胆汁性肝硬化OR原发性胆汁性胆管炎oR PBC)AND(随机)检索PubMed数据库，Cochrane图书馆，EmbaSe，中国知网(China National Knowledge Intemet，CNKI)、维普期刊资源整合服务平台(VIP)、万方数据(Wan Fang)、中国生物医学数据库(Chinese Biomedical Database，CBM)。收集中药治疗PBC的临床随机对照实验文献，严格遵循循证医学方法对文献进行质量评价及数据提取。数据均采用Review Manager5.3进行分析。对发表偏倚隋况进行漏斗图分析。
2、临床研究
收集2016年1月～2019年1月在我院肝病科与消化科门诊及住院部就诊的PBC患者，根据纳入标准及排除标准最终纳入100例患者，采用SPSS单纯抽样随机入组80例患者，并随机分为对照组及治疗组。收集患者入组时的年龄、性别、合并的自身免疫性疾病等一般信息，检测肝脏酶学指标(ALP、GGT、AST、ALT、TB)，Firbscan值、TAM家族分子(Axl、Mertk、Tyro-3、Gas6、Protein S)。并采集患者舌象、脉象，收集症状体征，对患者进行辨证分型。对照组患者单纯予UDCA治疗，治疗组患者予UDCA+通胆汤(根据证型加减)治疗，两组患者均治疗48周。采用Students，检验、胁办e，.妒(确切概率法)对患者一般资料，治疗前后组内组间疗效进行比较，Kaplan.Meier比较两组患者应答累积发生率，COX回归模型分析患者早期应答发生的相关因素，采用Pearson相关性分析、ROC曲线、COX回归模型探讨TAM分子家族与PBC主要酶学指标及早期应答之间的联系。
3、动物实验研究
将36只C57BL/6小鼠分为4组，A：对照组，6只C57BL/6小鼠，不予造模，仅予等量蒸馏水灌胃;B：模型组，10只造模的PBC模型C57BL/6小鼠，予等量蒸馏水灌胃;C组：阳性组，10只造模的PBC模型C57BL/6小鼠，予熊去氧胆酸胶囊0.1g/(kg·d)灌胃;D组：中药组，10只造模的PBC模型C57BL/6小鼠，予熊去氧胆酸胶囊0.1g/(kg·d)灌胃，并予浓度为2.1g/ml的通胆汤以lml/100g·d剂量灌胃。造模小鼠采用polyI：C(聚肌胞苷酸)5mg/kg剂量腹腔注射构建实验动物模型。小鼠干预方案于造模第12周进行，共干预12周。干预结束后，收集小鼠的肝脏酶学指标(ALP、GGT、AST、ALT、TB)，外观形态及体重，肝脏形态、肝脏指数、肝脏病理标本(HE染色及Sirus red染色)、TAM受体家族分子蛋白(Axl、Mer、Tyro3、Gas6、Protein-S)指标(qPCR及Western Blot)。计数资料采用Kruskal-Wallisx2行总体检验，再行Mann-Whitney U两两比较。计量资料采用ANOVO检验，LSD/Dunnett T3进行两两比较。
研究结果：
1、系统评价
(1)系统评价共纳入15篇文章，15项研究的试验组及对照组患者的基线资料具有可比性(P＞0.05)，样本量40-178个不等，15项研究的患者合计为1213例。15项研究的对照组干预措施为口服熊去氧胆酸加用基础护肝方案，试验组均为在对照组治疗方案基础上加用口服复方中药或者中成药。
(2)15项研究中，8项研究阐述了随机分配方法，7项研究属于随机但未描述随机分配方法;15项研究的分配隐藏方法及盲法均不清楚;14项研究的结局报告完整，1项研究的结局报告不完整;15项研究的计划报告书不可获得。
(3)临床应答率方面，15项研究中11项研究观察了患者临床应答率，相比于单纯西医治疗，提示中西医结合治疗(试验组)能有效提高患者临床应答率(Z=6.19，P＜0.00001)，OR=0.27(0.18，0.41)。漏斗图提示对称性不佳，提示存在发表偏倚。
(4)15项研究中，10项研究观察了ALT、AST、TB、ALP水平变化，结果显示中西医结合治疗(试验组)疗效更显著，能更好的改善ALT((Z=15.21，P＜0.00001)，MD=-13.82(-15.60，-12.04))、AST水平((Z=11.74，P＜0.00001)，MD=-12.33(-14.39，-10.27))、TB水平((Z=16.17，P＜0.00001)，MD=-10.06(-11.27，-8.84))、ALP水平((Z=6.55，P＜0.00001)，MD=-49.42(-64.21，-34.62))。漏斗图分析均提示研究存在发表偏倚风险。
(5)11项研究观察了GGT水平，结果显示中西医结合治疗(试验组)疗效更显著，能更好的改善GGT水平((Z=5.02，P＜0.00001)，MD=-28.15(-39.15，-17.15))。漏斗图分析提示研究存在发表偏倚风险。
2、临床研究
(1)两组患者的基线年龄、性别比例，合并其他自身免疫性疾病的比例，AMA.M2、AMA-M4、AMA-M9、ANA抗体阳性比及中医证型比例均未见明显统计学差异(P＞0.05)。两组患者基线肝脏酶学指标ALP、GGT、ALT、AST、TB及TAM分子家族(Axl、Mertk、Tyro.3、Gas6、Protein S)、Firbscan均未见明显统计学差异(P＞0.05)。
(2)两组患者治疗后ALP、GGT、ALT、AST、TB水平及Firbscan值均较治疗前显著性降低(P＜0.05)。治疗组患者治疗前后ALP水平、Firbscan水平改善程度较对照组明显(P＜0.05)。
(3)对照组患者治疗后Axl、Mertk、Gas6、Protein S较治疗前改善明显(P＜0.05)，治疗组患者治疗后Axl、Mertk、Gas6、Tyro-3、Protein S水平较治疗前改善明显(P＜0.05)。治疗组患者治疗前后Axl、Mertk、Gas6、Protein S改善程度较对照组明显(P＜0.05)。
(4)治疗组患者的早期应答累积发生率较对照组患者高(P＜0.05)，且治疗组患者的平均应答时间较对照组短(P＜0.05)。
(5)ALP与Axl、Mertk、Tyro-3、Gas6有显著相关性(r=0.366、0.919、0.939、0.432，P=0.001、0.000、0.000、0.000＜0.01);GGT与Axl、Mertk、Tyro-3、Gas6有显著相关性(r=0.260、0.835、0.776、0.350，P=0.025、0.000、0.000、0.002＜0.05);Firbscan值与Axl、Mertk、Tyro-3、Gas6有显著相关性(r=0.267、0.805、0.838、0.310，P=0.017、0.000、0.000、0.007＜0.05)。
3、动物实验研究
(1)干预结束后，对照组与模型组小鼠在形体外观上未见明显差异。在肝脏外观形态上，对照组与模型组小鼠肝脏轮廓清晰，结构正常，表面尚光滑，外观颜色未见明显差异。模型组小鼠肝脏稍偏大，质地稍韧。两组小鼠24周时体重未见显著性差异(P＞0.05)，模型组小鼠肝脏指数较对照组小鼠显著性升高(P＜0.05)。
(2)与对照组比较，模型组小鼠AMA-M2阳性率显著性升高(P＜0.05);与模型组比较，阳性组及中药组小鼠AMA-M2阳性率无显著性差异(P＞0.05);与阳性组比较，中药组小鼠AMA-M2阳性率无显著性差异(P＞0.05)。
(3)与对照组小鼠比较，模型组小鼠ALP、GGT、ALT、AST、TB水平均比对照组小鼠显著性升高(P＜0.05)。与模型组相比，阳性组及中药组小鼠ALP、GGT、ALT、AST、TB水平均显著性降低(P＜0.05)。与阳性组小鼠相比，中药组小鼠ALP、TB水平均显著性降低(P＜0.05)。
研究结论：
1、中医药治疗PBC的系统评价提示中药联合UDCA临床疗效更显著。但由于所入的研究质量欠高，较少提及并观察记录不良反应，故对该部分的结果应持谨慎态度。
2、临床研究显示熊去氧胆酸联合中药治疗PBC患者，临床疗效更显著，能更好地改善患者的TAM家族分子水平。进一步分析发现TAM家族分子水平与PBC的主要酶学指标及早期应答存在密切联系。
3、动物实验提示熊去氧胆酸联合通胆汤干预PBC小鼠，能更好的改善小鼠的肝脏病理，降低PBC小鼠的肝脏酶学指标及TAM分子家族Axl、Gas6水平。