背景:生命早期阶段不良的环境因素可能通过DNA甲基化等表观遗传学机制改变细胞的基因表型,最终影响糖尿病、高血压等胎源性疾病的发生发展。叶酸（folic acid,FA）是体内重要的甲基供体,参与DNA的复制与甲基化。因此,从一级预防的角度探讨叶酸补充对成年糖尿病的影响有利于护理人员做好孕期保健,合理规范孕妇的营养和行为,降低子代成年后发生糖尿病的风险。本课题组前期实验结果证明,孕期低剂量内毒素（Lipopolysaccharide,LPS）暴露会导致雄性子代糖代谢紊乱,但叶酸补充对LPS暴露所致雄性子代糖代谢紊乱的影响尚不清楚。目的:本研究旨在探讨补充不同剂量的叶酸对孕期LPS暴露所致雄性子代糖代谢紊乱的影响及其潜在机制。方法:将孕鼠按体重S型分为6组,即生理盐水（Ctrl）+低剂量叶酸组（FA2）、生理盐水（Ctrl）+中剂量叶酸组（FA5）、生理盐水（Ctrl）+高剂量叶酸组（FA40）、LPS+低剂量叶酸组（FA2）、LPS+中剂量叶酸组（FA5）、LPS+高剂量叶酸组（FA40）。6组孕鼠所生子代组别分别为 Ctrl（2mg）、Ctrl（5mg）、Ctrl（40mg）、LPS（2mg）、LPS（5mg）、LPS（40mg）。生理盐水和LPS,是指在孕15-17天给予生理盐水或是LPS腹腔注射,剂量均为50μg/kg/d。FA2、FA5和FA40是指含有不同剂量叶酸（2mg/kg、5mg/kg、40mg/kg）的饲料,喂养时间是从适应性喂养期至哺乳期结束。所有孕鼠自然分娩,留雄性子代。子代出生后21天（PD21）断乳,子代断乳后均给予FA2饮食。在PD60、PD90、PD120时行葡萄糖耐量实验,在PD120时行量胰岛素耐受实验。之后禁食12h后剖杀取材,留取血清以检测血清胰岛素、甘油三酯、总胆固醇含量,留取肝脏组织检测PI3K/AKT胰岛素信号通路的蛋白表达和基因dnmt1、dnmt3a、dnmt3b、pparγ、igf2、peg3 的 mRNA 的表达。结果:（1）与Ctrl（2mg）组相比,LPS（2mg）组雄性子代在PD120的葡萄糖注射后血糖及葡萄糖曲线下面积水平更高,空腹血清胰岛素水平下降,PI3K/AKT信号通路下调,dnmt3a、peg3的 mRNA 表达上调,dnmt3b、pparγ、igf2 的 mRNA 表达下调;与Ctrl（40mg）相比,LPS（40mg）组雄性子代在PD60、PD90、PD120的葡萄糖注射后以及PD120的胰岛素注射后的血糖及葡萄糖曲线下面积水平更高,空腹血清胰岛素下降,PI3K/AKT信号通路下调,dnmt3a、peg3的mRNA表达上调,dnmt3b、pparγ、igf2的mRNA表达下调,差异均有统计学意义。（2）当孕鼠在孕晚期阶段未暴露于低剂量LPS时（GD15-17给予生理盐水腹腔注射）,Ctrl（2mg）、Ctrl（5mg）和Ctrl（40mg）3组雄性子代之间的血糖、葡萄糖曲线下面积、空腹血清胰岛素、PI3K/AKT信号通路、基因mRNA的表达的水平差异均无统计学意义。（3）当孕鼠在孕晚期阶段暴露于低剂量LPS时,相比于LPS（2mg）组和LPS（40mg）组雄性子代,LPS（5mg）组雄性子代的葡萄糖耐受和胰岛素耐受未出现明显受损,空腹血清胰岛素较低、PI3K/AKT信号通路上调,基因dnmt3a、peg3的mRNA表达下调,基因dnmt3b、pparγ、igf2 的 mRNA 表达上调。结论:孕晚期低剂量的LPS暴露可以导致雄性子代出现糖代谢紊乱,而孕鼠补充5mg/kg的叶酸有助于稳定孕期LPS暴露的雄性子代的糖代谢,其原因可能是上调了dnmt3b mRNA表达,增高基因peg3甲基化水平,降低peg3的mRNA表达,促进细胞的生长增殖;同时下调了dnmt3amRNA表达,下调基因pparγ、igf2的甲基化水平,增加pparγ、igf2 mRNA表达水平,促进胰岛素分泌,从而改善葡萄糖稳态。从一级预防的角度探讨叶酸补充对成年糖尿病的影响有利于护理人员做好健康教育,降低子代成年后发生糖尿病的风险,为孕妇补充叶酸的剂量提供一个新思路。