前列腺癌细胞多药耐药性(multidrug resistance, MDR)的产生是临床上前列腺肿瘤化疗失败的常见原因，如何构建高效、低毒的MDR逆转剂是前列腺肿瘤治疗的重点。目前认为,多耐药肿瘤细胞对化疗药物诱导凋亡的耐受在MDR形成过程中起着一定的作用。因此，寻找能够促进前列腺癌多耐药细胞凋亡的方法，也许可以在一定程度上减低多耐药肿瘤的多耐药性。胞粘蛋白家族（Cytohesins)是一组二磷酸腺苷核糖基化因子（ARF）鸟苷三磷酸酶的鸟嘌呤核苷酸交换因子，最近成为脊椎动物和无脊椎动物生物学重要的信号转导调控子，其作用是调控细胞骨架再组装、整合素活化以及整合信号系统。胰岛素受体复合体关联的胞粘蛋白是肝细胞中胰岛素信号系统所必须的，抑制胞粘蛋白可以导致肝脏胰岛素拮抗。在前列腺癌细胞PC-3M中，胞粘蛋白与胰岛素样生长因子-1（IGF-I）信号系统相关，抑制胞粘蛋白能够通过AKT/PKB信号通路成功诱导PC-3M细胞凋亡。NF-κB(nuclear factor-κB)是一种分布和作用均十分广泛的真核细胞转录因子，通过多条信号通路与肿瘤细胞的多耐药性相关。白血病细胞中NF-κB调控MDR1基因，参与耐药逆转。NF-κB、Bcl-2和p53等分子与前列腺肿瘤细胞的发生和发展关系密切。胰岛素样生长因子-1(IGF-I)及其受体(IGF-IR)与肿瘤细胞的凋亡、转化、浸润性生长及远处转移有关。肿瘤细胞的IGF-IR表达的高低，在一定程度上决定了该肿瘤细胞的致瘤性及转移特性，阻断IGF-IR信号的转导将会恢复细胞的表型，促进凋亡，提高化疗药的敏感性，并减小肿瘤细胞转移的倾向。IGF-I与IGF-IR结合激活下游的信号传导通路发挥广泛的生物学作用，在前列腺癌的发生、发展和转移中也扮演重要角色。IGF与胰岛素相关性很大，IGFR与胰岛素受体(IR)的信号转导通路相同，因此，Cytohesins可能在前列腺癌的IGF-IR信号转导中发挥重要作用，进而影响前列腺癌细胞的增殖和凋亡。目的：研究胞粘蛋白siRNA诱导雄激素非依赖性前列腺癌多耐药细胞凋亡的作用、多耐药逆转的机制以及对于胰岛素样生长因子受体信号通路的作用。方法：用胞粘蛋白-1siRNA和胞粘蛋白-1抑制剂处理雄激素非依赖性前列腺癌多耐药细胞PC-3M/CDDP，通过定量PCR和Western blot检测凋亡基因、多耐药基因、胰岛素样生长因子受体信号通路相关分子的mRNA和蛋白表达。结果：胞粘蛋白-1siRNA抑制胞粘蛋白-1基因的表达，然后，减低NF-κB信号通路，降低多耐药基因mdr1表达，促进多耐药性逆转，下调bcl-2基因，激活p53，促进多耐药细胞的凋亡。CYTH-1、c-Myc、cyclinD1和IGF-IR（CYTH-1siRNA组vs scrambled siRNA组）的mRNA水平分别是0.26vs0.97，0.34vs1.06，0.10vs0.95和0.27vs0.41（均是P <0.05）。CYTH-1，pIGF-IR，pIRS1，pAkt1，pErk1，c-Myc和cyclinD1（CYTH-1siRNA组vs scrambled siRNA组）的蛋白质水平分别是0.10vs1.14（10min），0.10vs1.12（10min），0.04vs0.57（10min）,0.10vs1.14（1h），0.10vs1.14（1h）,0.13vs0.97（7h）和0.08vs0.91（7h）。IGF-IR的酪氨酸激酶活性与CYTH-1相关。CYTH-1siRNA转染的PC-3M/CDDP细胞，其生长明显减低，生长率（与转染scrambled siRNA的细胞相比，在48h，40.5%vs87.6%，P <0.05；在72h，34.5%vs93.5%，P<0.05，都有显著性差异)。药物SecinH3表现良好的抑制CYTH-1并抑制IGF-1R信号的效果，类似CYTH-1siRNA的作用，并且呈现剂量依赖性，临床上可能作为cytohesins抑制剂。结论：胞粘蛋白-1siRNA通过减低NF-κB信号通路促进了细胞凋亡，逆转了肿瘤细胞的多耐药性。siRNA干扰Cytohesins可以减低前列腺癌的IGFR信号，Cytohesins在前列腺癌的IGFR信号转导中发挥重要作用，可以成为治疗前列腺癌的一个新靶点。