【摘 要】
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由于高死亡率和昂贵的治疗费用,癌症仍是世界上主要的公共健康问题之一。人们为开发出有效的癌症治疗方法付出了巨大的努力。近年来,构建多模态协同治疗的纳米探针已证明是一种有效的治疗策略。如光动力治疗（PDT）、化学动力学治疗（CDT）和光热治疗（PTT）具有侵袭性小、协同效果好等优点而引起广泛兴趣。其中基于近红外驱动的稀土上转换纳米粒子（UCNP）的PDT为深层肿瘤治疗带来了前景。然而,上转换的发光（U
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由于高死亡率和昂贵的治疗费用,癌症仍是世界上主要的公共健康问题之一。人们为开发出有效的癌症治疗方法付出了巨大的努力。近年来,构建多模态协同治疗的纳米探针已证明是一种有效的治疗策略。如光动力治疗（PDT）、化学动力学治疗（CDT）和光热治疗（PTT）具有侵袭性小、协同效果好等优点而引起广泛兴趣。其中基于近红外驱动的稀土上转换纳米粒子（UCNP）的PDT为深层肿瘤治疗带来了前景。然而,上转换的发光（UCL）效率低、肿瘤乏氧环境及单一PDT治疗效果差等原因,阻碍其进一步发展。同时,UCNP在复杂的生物环境会溶解释放出稀土粒子存在生物安全性问题。此外,光触发PTT/PDT联合治疗往往需要使用不同的激发光源,使得在治疗过程中很难确保两种激光在组织中时空分步一致性。本论文将光敏剂二氢卟吩e6（Ce6）/载氧分子多氟烷烃（PFC）共掺杂的疏水水合层（HHS）和具有PTT/CDT响应的金属多酚网络结构（Fe-TA）串联修饰到Nd3+级联敏化的UCNP表面上（UCFS@Fe-TA）,实现了单近红外（NIR）光同时触发的PDT/PTT,及协同增强CDT的多模式治疗,对肿瘤细胞实现了高效生长抑制。在此基础上,通过还原KMnO4将兼具消耗谷胱甘肽（GSH）和肿瘤微环境产氧功能的MnO2原位沉积到UCFS@Fe-TA表面,实验发现,Fe-TA虽被KMnO4氧化破坏而大幅失去PTT功能,但实现了对光敏剂和PDT的有效保护,构筑了具有载氧、自供氧、消耗GSH的高效PDT/CDT肿瘤智能诊疗探针;进一步以透明质酸修饰增强了探针的肿瘤靶向性。此外,该探针对GSH具有响应性,可用于检测细胞内GSH含量。具体研究内容如下:（1）疏水水合层和金属多酚串联修饰的Nd3+级联敏化UCNP用于单808 nm触发的多模式肿瘤治疗。首先,采用双钠源溶剂热法,制备出的多壳层Nd3+级联敏化的Na Er F4:Yb/Tm（69/1%）@Na Lu F4:Yb（15%）@Na Lu F4:Nd/Yb（30/10%）@Na Lu F4（简称:UCNP）,并优化了其敏化壳层Na Lu F4:Nd/Yb（30/10%）和惰性壳层Na Lu F4的厚度,提高红光UCL。接着,在介孔硅中共掺杂Ce6和PFC来修饰UCNP,得到具有HHS结构的UCNP（UCFS）。该HHS不仅可以通过UCL与Ce6之间发生共振能量转移（FRET）实现PDT;而且还具有保护UCL和载氧能力来提高PDT。最后在UCFS表面串联修饰Fe-TA获得808 nm触发下的PTT;同时,Fe-TA还可与H2O2发生芬顿反应生成·OH,提供CDT功能,并利用PTT可加速芬顿反应以增强CDT,从而实现与实时释放~1O2的PDT共同作用,形成活性氧（ROS）风暴来有效的抑制肿瘤细胞。该探针在未光照时表现出良好生物相容性,而在单808 nm光激发下可高效触发PDT/PTT/CDT。因此,我们构建出一种安全有效的多模式协同治疗探针。（2）透明质酸功能化载氧/自供氧/消耗GSH多功能肿瘤靶向智能诊疗探针设计制备及肿瘤PDT/CDT协同治疗与GSH传感应用。肿瘤中过表达的GSH可清除ROS而降低治疗效果。为解决此问题,在上一章工作的基础上,我们将MnO2原位沉积到在UCFS@Fe-TA表面上,并修饰作为CD44的天然配体透明质酸（HA）来提高纳米材料的肿瘤靶向性,构建出具有消耗GSH又可进行PDT/CDT的智能诊疗探针（UCFS@Fe-TA@MnO2-HA）。实验发现,Fe-TA被强氧化性KMnO4氧化而大幅失去PTT功能,但实现了对光敏剂和PDT的有效保护。利用UCFS@Fe-TA@MnO2-HA外层MnO2可与H2O2反应产生O2,缓解肿瘤乏氧;同时还可氧化GSH自身变成Mn2+,减少GSH对ROS的清除,以提高治疗疗效。并利用Mn2+与H2O2发生类芬顿反应生成·OH,实现CDT;与基于UCNP产生的~1O2共同作用提高细胞中ROS水平,该探针将PDT/CDT结合对肿瘤呈现出较高的杀伤力。此外,MnO2降解可使Ce6的荧光恢复,表明该纳米材料还具有检测GSH含量的潜力。
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