背景:由于针对婴儿的乙肝疫苗接种计划的普遍推广,在过去二十年中,中国等高流行地区的慢性乙型肝炎病毒（hepatitis B virus,HBV）感染率已经显著下降。然而,HBV感染人群的绝对数量仍然非常大,乙型肝炎及其相关的肝脏疾病对于这些地区患者,家庭和社会而言,仍然是一个重大的经济负担。对乙型肝炎病毒e抗原（hepatitis B e antigen,HBeAg）阳性的慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B,CHB）患者而言,实现HBeAg血清转换且HBV DNA低于检测下限,这是一个令人满意的终点,因为它可以使血清丙氨酸氨基转移酶（alanine transferase,ALT）水平正常化并降低疾病进展的风险。先前的研究表明,干扰素（interferon,IFN）或核苷（酸）类似物（nucleos（t）ide analogues,NAs）治疗一年可分别使治疗组患者的HBeAg血清学转换率达到30%～40%或10%～20%。此外,已发现几种生物标志物与HBeAg血清学转换相关,包括治疗前的HBV DNA,ALT以及治疗早期的HBV DNA水平和乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen,HBsAg）定量水平。我们最近的研究表明,基线的乙型肝炎核心抗体（hepatitis B core antibody,HBcAb）定量水平是一种预测IFN和NAs治疗患者HBeAg血清学转换的新标志物。然而,单一标志物对HBeAg血清学转换的预测能力都不尽如人意。因此,本研究的目的是探索新的能够预测HBeAg血清学转换的标志物,并且开发和验证一种新的,临床上适用的预测评分模型,以评估NAs的CHB患者HBeAg血清学转换发生的可能性。方法:1.研究对象回顾性研究1共纳入998例患者,其中来自EFFORT研究的297例患者在本研究中作为训练队列用于评估核苷类药物抗病毒疗效和HBV亚基因型之间的关系,而来自GLOBE和015研究的701例患者则组成验证队列以验证训练队列中发现的结果。上述研究均符合赫尔辛基宣言,并经全部参加单位伦理委员会审核同意,所有患者均签署知情同意书。回顾性研究2共纳入526例患者,其中来自本中心患者352例,香港中文大学威尔斯亲王医院162例,荷兰鹿特丹伊拉斯谟医疗中心56例,按1:1被分别随机分配到训练和验证队列,其中训练队列256例,验证队列268例患者。2.研究方法血清生化学检测及病毒学相关指标检测:ALT,HBV DNA定量检测,HBsAg及HBcAb定量检测。HBV基因亚型的检测方法:采用序列比对和遗传距离分析结果进行基因亚型分型。3.统计分析方法本研究中所有数据采用SPSS 19.0进行分析。连续变量表示为平均值±标准误差或中值（范围）,视情况而定。使用χ2检验比较分类变量。使用逐步逻辑回归进行多变量分析以鉴定与抗病毒功效相关的独立因子。P＜0.05被认为具有统计学意义,所有统计分析基于双侧假设检验。结果1.回顾性研究1在训练队列的患者中,110,24,162和1名患者被分为HBV亚基因型B2,C1,C2或者其他基因亚型患者,在验证队列患者中则分别对应222,146,282及51例患者。经统计分析,发现感染HBV基因亚型C1的患者在抗病毒治疗过程中显示出较高的病毒学应答率和HBeAg血清转换率,并且比感染基因亚型B2和C2的患者具有更低的基因型耐药发生率。对发生基因型耐药的C1患者的HBV序列进行分析发现其序列上合并的补偿突变位点较少,晶体结构建模分析显示基因型耐药的B2和C2患者的序列上高频补偿突变位点均位于YMDD基序周围,这可能影响rtM204突变的机会。2.回顾性研究2本研究的平均随访时间为2.8年,期间训练和验证队列中分别有93（36.0%）和87（32.5%）例患者发生了 HBeAg血清学转换。通过多因素COX回归分析本研究构建了由年龄,HBsAg和HBcAb组成的预测评分模型。在抗病毒治疗5年时,该评分模型的受试者工作特征曲线（ROC）下的面积在训练和验证队列中分别为0.70和0.72。通过使用0.28和0.58的双重临界值,该模型具有高灵敏度和特异性,可排除或识别患者HBeAg血清学转换的发生,其中在训练组中有90.3%的敏感性和90.2%的特异性,而在验证组中的敏感性和特异性分别为92.8%和 84.4%。结论:1.在核苷类似物治疗的患者中,HBV基因亚型C1与HBV基因亚型B2和C2相比具有更好的抗病毒治疗应答。2.由年龄,HBsAg及HBcAb构建的的新型预测评分模型能准确地估计恩替卡韦治疗5年时CHB患者发生HBeAg血清学转换的可能性。