天然免疫反应是宿主在病毒入侵后第一时间开启的重要防御措施。宿主细胞受到病毒感染后,细胞内的模式识别受体(pathogen recognition receptors, PRRs)识别病毒的病原相关分子模式(pathogen associated-molecular patterns, PAMPs),起始一系列的信号转导事件,诱导I型干扰素、炎症因子和其它一些下游抗病毒蛋白的表达。这些下游的细胞因子和效应物抑制病毒的复制,清除被感染的细胞,促进适应性免疫的发生。MITA(也称STING、MPYS或ERIS)是病毒诱导I型干扰素表达信号通路中一个非常关键的蛋白,它通过N端的跨膜结构域(transmembrane domain, TM)将其锚定于内质网、线粒体或线粒体相关膜结构上,通过C端的CTD结构域(C-terminal domain, CTD)与第二信使cGAMP结合。cGAMP (cyclic GMP-AMP, cGAMP)是由DNA受体cGAS (cyclic GMP-AMP synthase, cGAS)识别胞浆中的病毒DNA后,以ATP和GTP为底物合成的环化二核苷酸。cGAMP作为第二信使,在DNA病毒诱导的天然免疫反应中发挥重要作用。病毒感染细胞后,二聚化的MITA与cGAMP结合,引起MITA构象的改变。活化的MITA从内质网经高尔基体迁移到细胞核周围中的点状膜结构上。MITA作为支架蛋白,招募TBK1和IRF3,进而促使TBK1磷酸化IRF3,磷酸化的IRF3入核,诱导下游基因的表达。本项研究中,我们运用表达克隆筛选的方式,筛选到一个显著激活I型干扰素表达的内质网相关蛋白ZDHHC1(probable palmitoyltransferase ZDHHC1)。过量表达ZDHHC1可以剂量依赖地诱导的IFN-β启动子的激活。相反,下调ZDHHC1的表达能够抑制病毒及人工合成的病毒核酸模拟物诱导的IFN-β启动子的激活。基因敲除实验显示：在Zdhhc1缺失的小鼠细胞(MEF、BMDMs和DCs)中,HSV-1或cGAMP诱导的I型干扰素和其它细胞因子的表达水平显著降低,而RNA病毒(SeV和VSV)引起的抗病毒天然免疫反应没有明显变化。与此一致的是,Zdhhc1缺失的小鼠对DNA病毒HSV-1引起的致死反应更加敏感,而对RNA病毒VSV引起的致死反应没有明显的差异。进一步的分子机制研究发现,ZDHHC1持续性地与MITA相互作用,并且ZDHHC1对MITA的二聚化以及MITA对下游蛋白TBK1和IRF3的招募非常重要。综上所述,我们的研究发现了DNA病毒诱导的天然免疫应答过程的重要分子ZDHHC1,并从细胞和动物水平揭示了其在抗病毒天然免疫反应中的功能和作用机制。该研究拓展了我们对DNA病毒诱导的抗病毒天然免疫应答的分子机制的认识,为DNA病毒相关疾病的研究提供了新线索和分子靶标。