循环系统包括血液，心脏，血管，又叫心血管系统。循环系统出现问题会导致一系列心血管疾病，这包括：心脏病、低血压、高血压、高血糖症、中风、心肌梗死、血栓、动脉硬化等。血液系统的疾病包括血友病、白血病、地中海贫血、高铁血症等。本论文分为两部分的研究，第一部分为冠心病的遗传学研究：白细胞介素-37的遗传变异rs3811047与中国汉族人群冠脉动脉性心脏病的关联分析。第二部分为遗传性高铁蛋白血症-白内障综合征（HHCS）的遗传学研究和临床意义。　　第一部分：冠心病的遗传学研究　　冠状动脉性心脏病（Coronary Artery Disease，CAD）是导致全球致死率和致病率最重要的原因。它是由于冠状动脉出现动脉粥样硬化（Atherosclerosis,AS）而引起冠状动脉狭窄，使心脏周围血管血流循环受阻，引起心脏供血不足而产生的心脏功能障碍或器质性病变，可以导致一系列的心血管疾病，包括心肌梗塞，心肌梗死，中风等。流行病学和家系研究都发现CAD是一种遗传性复杂性疾病，遗传度从40％到60％。了解CAD或AS的遗传危险因子，可以给我们提供CAD生物途径方面的重要信息。　　CAD是具有高度遗传性的炎症复杂性疾病，炎症反应贯穿了CAD发生发病过程的始终，动脉粥样硬化斑块里几乎所有细胞都可以分泌细胞因子。白细胞介素1（Interleukin-1,IL-1）家族在人类免疫和炎症反应中发挥着重要的作用。IL-37，IL-1家族的第七个成员，是新发现的抗炎症细胞因子，并且IL-37被认为是一个在炎症疾病中非常有前途地因子，它是调控免疫应答中主要的细胞因子，主要抑制促炎症反应的细胞因子包括IL-1家族的其他细胞因子的表达和产生来限制它们的功能。它在机体发生感染时通过限制组织中免疫和炎症反应的持续性和密集型来避免炎症反应导致的组织损伤，诱导机体成为一个抗炎的环境，是强烈的抗炎症细胞因子。虽然IL-37在炎症反应中发挥了如此大的作用，但它在CAD中的遗传作用目前没有研究。位于IL-37上的功能标签SNP-rs3811047，，在2011年被GeR等发现在汉族人群中与强直性脊椎炎遗传性相关。强直性脊椎炎是一种先天的影响外周骨骼肌的自免疫慢性炎症性疾病，并且患者具有很大的风险发展为心血管疾病。CAD也是由炎症引发的慢性复杂性疾病，这提示了人们，IL-37可能在CAD中发挥了重要功能，并且它的功能SNP-rs3811047可能与CAD遗传性相关联。因此本研究采取了候选基因关联分析的方法，目的是为了研究编码IL-37的基因上的标签SNP rs3811047是否在中国汉族人群中与CAD遗传性相关。　　为了验证假设是否成立，在两个独立阶段人群中运用分型研究来分析rs3811047是否与中国汉族人群 CAD风险相关，每个阶段都包含一定规模的病例-对照样本。两个阶段人群共有7,007人，其中CAD患者为3,110例，正常人对照为3,897例。第一阶段为来自中国北方的群体（GeneID-North），CAD患者1,355例，正常人对照1,391例。第二阶段为来自中国中部的群体（GeneID-Central），CAD患者1,755例，正常人对照2,506例。用Power and Sample Size（PS）软件分析人群的数量满足统计效力的检测。　　统计分析方法采用的是卡方检验的原理计算P值，发现在两个独立的中国汉族人群中rs3811047的小等位基因A都与CAD风险相关。在中国汉族GeneID北方研究群体中，矫正后P值达到2.96×10-2（OR=1.92），在中国汉族GeneID中部研究群体中矫正后P值达到2.97×10-3（OR=1.90）。在北方和中部的组合的群体中，rs3811047有更显著的与CAD相关联性，结果显示rs3811047的小等位基因A与CAD在显、隐、加性三种模式下明显关联(分别为Padj=1.06×10-2,OR=1.18;Padj=1.22×10-4,OR=1.91；Padj=4.99×10-4,OR=1.22)。CAD的其他传统危险因子用SPSS软件进行了逻辑回归分析模型的矫正。通过实时荧光定量PCR分析（Quantitative Real Time-PCR,qRT-PCR）表明rs3811047的风险等位基因A可以使IL-37的mRNA表达量降低（n=168, P=3.78×10-4）。　　论文的结果首次论证了抗炎症的细胞因子IL-37上的rs3811047在中国汉族人群中与CAD风险相关，rs3811047的风险等位基因A使患CAD的风险增大，并且可以降低IL-37的mRNA表达量。这个研究成果表明了IL-37上的rs3811047影响了炎症反应的发生过程，并导致了心血管动脉粥样硬化斑块的形成。根据遗传证据可以分析出IL-37对于CAD的发展有着遗传方面的作用，强调了IL-37可以作为CAD预防和治疗的潜在靶点。但是IL-37作为细胞因子抑制器尚处于早期研究阶段，内生IL-37的功能、调控机制，以及安全性兼容性仍然不清楚。因而，有很多实验室已经很投入地在进行这方面的实验，相信不久的将来，可以看到更多可靠地成果，作为CAD治疗的新突破。　　第二部分：遗传性高铁蛋白血症-白内障综合征（HHCS）的遗传学研究和临床意义。　　铁是人体的必需微量元素之一，不正常的铁代谢可以导致很多临床疾病。机体必须在多方面协调铁的摄入、利用、输出和储存以保证铁的稳态。　　若机体内铁失衡，多余的铁沉积在体内，会导致机体损伤，引发高铁血症（Hereditary Hemochromatosis，HH）。HH是全球最常见的铁负荷疾病，主要在欧洲人群中存在。HH患者的血清铁蛋白（Serum Ferrin,SF）和转铁蛋白饱和度（Transferrin Saturation,TS）都很高，临床上通常将这两者作为HH的诊断依据。　　血清中储铁蛋白结晶沉积以及双侧白内障是罕见的遗传性高铁蛋白血症-白内障综合征（HHCS）的病理特征。高铁血症和HHCS的主要的临床指标一样：血液里的储铁蛋白含量较正常人高很多。它的诊治对肝脏病学家和眼病专家来说都是个挑战，并且高铁血症的发生比较频繁，所以医师常常通过这项指标将HHCS的患者误诊为高铁血症，HHCS是由L-储铁蛋白基因（FTL）突变导致的常染色体显性遗传病，80％的高铁血症由基因HFE突变导致的，其余20％为非HFE-高铁血症。其中四型高铁血症和HHCS的临床指标几乎一样，在欧洲人中频率较低。在HFEp.(C282Y)为野生型的高铁蛋白患者中，需要进行眼部的观察诊治和筛查SLC40A1和FTL的IRE是否有突变来确诊疾病。　　这里报道了一个HHCS的患者被误诊为高铁血症，因此对患者进行六个月定期地放血治疗，接着患者在无任何流血的情况下出现了缺铁性贫血的症状。FTL的表达主要受转录后的IRP/IRE调控系统调控，我测序发现了此患者在FTL的铁感应元件区域含有杂合子突变c.-160A>G，激活了的IRP不能结合到突变型FTL的IRE，此突变影响了IRP/IRE调控系统对FTL表达量的调控，使FTL翻译增强，从而导致了在无铁负荷情况下L-铁蛋白水平持续升高并在眼部形成结晶导致白内障。很明显，HHCS需要引起足够的重视，高水平的铁蛋白并不表明是铁负荷。随着医学的发展，临床筛查可以有效避免对此综合症的误诊并避免不必要的具有伤害性的活体检验。　　这篇报告表明了FTL突变筛查和作为HHCS临床诊断的必要性，并提供了一个可能的诊断体系。这也表明了分子诊断在目前医学中发挥着越来越重要的作用，并无可避免地成为未来主要的诊断手段。