早期生活压力,又称早期不良生活经历或儿童期不良经历。大量的流行病学调查显示,早期生活压力是个体成年后罹患精神疾病,如抑郁、焦虑、精神分裂等的高风险因素。而另一方面,在精神疾病患者中,早期生活压力暴露个体相比其他个体有着更高的自我伤害、自杀或试图自杀、意外死亡概率,表现出本能恐惧情绪处理障碍。个体早期生活压力暴露与其成年后本能恐惧紊乱或功能障碍的关系,以及其中的神经环路和机制,是科研工作者非常感兴趣又悬而未决的问题,也是对于理解上述精神疾病的发生发展有着重要意义的议题,可为寻求疾病的早期诊断和治疗策略提供依据。个体保持着对天敌或危险刺激信号正常水平的本能恐惧响应是对其生存、种族繁衍有着至关重要的意义。近年来,模拟天空中天敌迫近的上视野阴影刺激（Looming）诱导的本能防御行为范式被用于研究本能恐惧行为的神经环路和机制。多个物种的实验结果表明,Looming可诱导动物逃跑、躲避、冻结等本能防御行为。说明Looming诱导的本能恐惧在物种间有着高度的保守性,本论文采用小鼠作为模式动物研究早期生活压力对本能恐惧行为的影响。在小鼠的研究中,借助光遗传学、药物遗传学等神经元操控技术,从视网膜信息输入到防御行为输出,参与其中的神经元类型、脑区、环路等正被科学家们逐渐破解。然而,Looming诱导的本能恐惧行为是否受早期生活压力影响及其神经机制,以及响应Looming的视网膜神经节细胞（Retinal ganglion cells,RGCs）有何特征仍然有待研究。基于上述研究背景及尚未解决的问题,本论文主要完成了3部分工作。首先,我们探究了不同阶段的早期生活压力对于不同发育阶段小鼠的本能防御行为有何影响。小鼠的寿命约为2年,其不同发育阶段有着自己的行为特征。我们发现小鼠在出生后第20-24天建立对Looming诱导的逃跑回窝本能防御行为。我们采用了2个不同阶段的社交剥夺,也就是早阶段（Early social deprivation,ESD,出生后第1-12天）、晚阶段（Late social deprivation,LSD,出生后第10-20天）对小鼠进行早期生活压力造模,然后分别在出生后第22天、第30天、第60天检测其Looming诱导的本能防御行为。我们发现,LSD损伤雌雄小鼠成年时对Looming的本能防御行为,而ESD则未见显著影响。然后,我们揭示了LSD损伤小鼠成年时Looming诱导的本能防御行为是由于其催产素信号缺陷导致的。临床研究表明,早期生活压力暴露个体成年时的催产素信号水平下降。而在小鼠,催产素主要由下丘脑的室旁核（Paraventricular nucleus,PVN）和视上核（Supraoptic nucleus,SON）合成分泌,其合成神经元对大脑有着广泛的投射,参与调控多种行为过程,如社交、奖赏、成瘾、恐惧、学习记忆、摄食饮水等。与人的临床研究结果一致,动物实验表明,经历早期生活压力个体大脑中的催产素信号会受到不同程度的损害,如催产素神经元数量减少,一些脑区的催产素受体表达水平下降等。我们的实验发现,LSD小鼠大脑中的催产素神经元数量及整体分泌水平并未见显著改变,而其上丘脑区（Superior colliculus,SC）的催产素受体m RNA表达水平显著降低。SC是介导Looming诱导的本能防御行为的关键脑区。我们发现,特异敲除其催产素受体可以模拟LSD小鼠的本能防御行为缺陷。采用钙离子荧光成像、化学遗传学等研究技术,我们还证实,催产素信号可以双向调控小鼠的本能防御行为。最后,我们对与Looming响应相关的视网膜神经节细胞（Retinal ganglion cells,RGCs）的特征进行了描述。有研究表明,小鼠的Kcnip2+OFF-瞬时（OFF-transient）RGCs是介导Looming响应必不可少的。本实验室前期的研究证实,钙网膜蛋白（Calretinin）阳性的RGCs也参与了Looming响应。我们初步的实验结果提示,投射至SC的Calretinin+RGCs对ON与OFF光刺激均可作出响应。而Kcnip2+和Calretinin+RGCs均属于αRGCs,它们具有较大的胞体和树突区域面积,可被SMI-32抗体识别。然而,有研究认为,SMI-32识别的RGCs可能包含多个亚类,其在视网膜中央的形态常常被神经纤维覆盖,特征尚未清楚。为了阐明此问题,我们采用免疫染色和神经生物素单个细胞形态标记等技术对SMI-32+RGCs在全视网膜的分布及形态特征进行了详细描述。我们发现SMI-32+RGCs均匀地分布在视网膜上。我们描述了SMI-32+RGCs在视网膜中央、中间和外周区域的形态学特征,并发现SMI-32+RGCs可分为5个亚类。此外,我们还发现90%以上的SMI-32+RGCs呈小清蛋白阳性。