多拉韦林为核心的三药方案在初治HIV-1成人感染者中的疗效与安全性评价:网状荟萃分析

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研究背景及目的:人类免疫缺陷病毒(HIV)感染者启动治疗时采用的抗逆转录病毒疗法(ART)通常由2种核苷类逆转录酶抑制剂联合第3种核心药物组成,后者可以为非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)或增强型蛋白酶抑制剂(PI)或整合酶抑制剂(INI)。多拉韦林(DOR)是一种新型NNRTI,DOR+替诺福韦(TDF)+拉米夫定(3TC)/恩曲他滨(FTC)在初治HIV-1成人感染者中通过2项3期随机对照试验(RCT)与以依非韦伦(EFV)、达芦那韦(DRV)为核心的ART进行了比较,表现出了良好的抗病毒活性、安全性和耐受性。但DOR+TDF+3TC/FTC未与所有一线ART之间都进行直接的、头对头的RCT。本研究旨在通过网状荟萃分析(NMA),比较48周时DOR+TDF+3TC/FTC与其它传统三药ART在初治HIV-1成人感染者中的疗效和安全性。研究方法:制定检索策略,系统检索PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane Library数据库中治疗初治成人HIV-1感染者的3期和4期RCT,并查看相关系统评价和荟萃分析及其参考文献等。根据纳入排除标准筛选文献并提取数据。采用Cochrane偏倚风险工具评估纳入的每项试验的质量。采用R软件和GEMTC包于贝叶斯框架内进行NMA,通过马尔可夫链蒙特卡罗方法计算结果,并用潜在的规模缩减因子等方法评估收敛性。通过比较固定效应模型及随机效应模型的偏差信息准则的大小选择更为适宜的模型。一致性检验采用节点拆分法进行分析,P<0.05表明存在不一致性,倾向于使用随机效应模型。统计结果采用比值比(OR)、平均值以及相应的95%可信区间(Cr I)表示。计算每种方案的累积排名曲线下面积(SUCRA)值以评估多种方案之间的排名。使用CINe MA对证据质量进行分级。结果:共获得7298条引文,符合纳入标准的文章为39篇,涉及39项RCT,共21110人。在病毒学抑制(VS)方面,森林图显示DOR+TDF+3TC/FTC相较于多数以NNRTI、PI为核心的方案有更高比例人数达到VS,表现出良好的疗效。但DOR+TDF+3TC/FTC的SUCRA值(61.51%)位列第12位,而DTG+丙酚替诺福韦(TAF)+FTC最高(90.28%),后者可能是在VS上表现最佳的方案。在对病毒载量>10万copies/m L的患者进行的亚组分析中,DOR+TDF+3TC/FTC与其他ART相比在VS方面所有结果的95%Cr I均包括1,SUCRA值得排名亦不高。在不良事件(AE)上,DOR+TDF+3TC/FTC发生率少于EFV+TDF+3TC/FTC且具有统计学意义(OR=2.05,95%Cr I 1.05~4.01),DOR方案与其他多数ART相比不具有统计学意义,但多数OR值>1。在严重AE方面,DOR+TDF+3TC/FTC与EFV+阿巴卡韦(ABC)+3TC(OR=3.55,95%Cr I 1.33~9.85)、奈韦拉平+TDF+3TC/FTC(OR=3.04,95%Cr I 1.16~8.19)、阿扎那韦/利托那韦+TDF+3TC/FTC(OR=2.51,95%Cr I1.12~5.81)、艾维雷韦/考比司他(EVG/c)+TDF+3TC/FTC(OR=2.37,95%Cr I1.06~5.49)、EVG/c+TAF+FTC(OR=2.72,95%Cr I 1.12~6.75)之间的比较具有统计学差异。在药物相关AE方面,DOR+TDF+3TC/FTC与基于EFV的几种方案相比所得OR>1且具有统计学意义,与含有INI的方案相比,仅与EVG/c+TDF+3TC/FTC之间具有统计学意义且OR>1。在AE,严重AE及药物相关AE三种结局事件中,DOR+TDF+3TC/FTC的SUCRA值分别为74.55%、83.72%和84.26%,均位列第三位,显示出良好的安全性。在血脂方面,DOR+TDF+3TC/FTC表现良好,森林图显示,与DOR+TDF+3TC/FTC相比差异最大的治疗方案,在甘油三酯方面为洛匹那韦/利托那韦+齐多夫定(AZT)+3TC,在总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇方面均为EFV+AZT+3TC。DOR+TDF+3TC/FTC的SUCRA值在总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇中分别为91.12%、91.34%、70.18%及81.18%。采用CINe Ma对所有的比较结果进行证据等级分级,高、中、低、极低四种等级中多数结果评级为“中”、“低”。结论:在没有直接比较DOR+TDF+3TC/FTC与传统的三药方案的情况下,本研究提供了关于这些方案在未接受治疗的HIV-1感染者中的疗效及安全性等信息。在未经治疗的成年HIV-1感染者中,DOR+TDF+3TC/FTC具有良好的疗效及安全性,支持在未经治疗的成年HIV-1感染者中使用DOR+TDF+3TC/FTC。
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