幼龄大鼠异位气管移植致闭塞性细支气管炎动物模型的建立及免疫抑制剂干预的研究

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研究背景
  闭塞性细支气管炎(Bronchiolitis obliterans,BO)是一种严重难治、致死与致残率极高的慢性阻塞性肺疾病。1901年Lange等首次报道了2例死于进行性呼吸窘迫患者,尸检病理发现广泛细支气管及其周围炎症和纤维化样改变,管腔闭塞,故根据病理改变称为BO。随后在1973年Gosink等报道了52例BO的临床表现,渐引起人们对此病重视。文献报道显示,严重感染、急性肺损伤或异体移植术后、吸入有毒物质和自身免疫性疾病等均是BO发生的常见诱发因素,临床主要表现为在上述因素刺激后出现反复咳嗽、喘息、气促、呼吸困难活动不耐受持续6周以上,支气管扩张剂、抗生素治疗无效,胸部高分辨CT提示小气道灌注不均匀、呼气相时空气滞留征,以阻塞性气流受限为特征的异常肺功能改变等。成人BO多与器官移植后宿主免疫反应有关,约50%肺移植术后患者可发生BO,三年病死率高达65%。目前移植后BO在儿童中的发病机制尚未十分明确,仍需要进一步深入研究。
  目的
  1.利用国内两种常见大鼠种系进行气管异位移植,构建幼龄大鼠BO动物模型。
  2.在上述构建的异位气管移植所致BO动物模型基础上,探索性使用免疫抑制剂干预幼龄大鼠移植后BO,观察两种药物对该模型的病理和细胞因子的影响。
  方法
  1.采用两种不同品系的幼龄大鼠进行颈背部异位气管移植,构建异型气管移植后BO动物模型;采用相同品系幼龄大鼠进行颈背部异位气管移植,构建同型移植对照动物模型。分别进行HE染色、Masson染色和免疫组化a-SMA染色、vimentin染色、E-cad染色观察组织病理学变化,验证所构建的异型幼龄大鼠气管异位移植模型具有BO的病理改变。
  2.使用两种免疫抑制剂环磷酰胺和地塞米松对所构建的异型移植BO动物模型进行药物干预,HE染色和Masson染色观察用药后BO模型病理变化,ELISA法检测血清和肺泡灌洗液中细胞因子的改变,并与未用药的BO模型进行对比。
  结果
  1.成功构建了异型幼龄大鼠气管异位移植BO动物模型。与同型移植组相比,异型移植组在气管移植后不同阶段移植气管和受体肺组织病变较为显著,主要表现为移植气管上皮细胞脱落,气管周围炎症细胞浸润,管壁纤维结缔组织增生,气管管腔闭塞;受体肺组织细支气管周围炎症细胞浸润,气管上皮细胞脱落,细支气管黏膜褶皱增多,纤维化明显,伴有小血管管壁增厚。
  2.用药组与未用药组相比,地塞米松组与环磷酰胺组在移植早期可以抑制移植物纤维化产生以及炎症细胞浸润,在气管移植后7天时抑制效果最明显,移植气管及受体肺组织上皮细胞完整,管腔炎症细胞浸润较少,病变较轻微;移植后14天时药物抑制作用减弱,移植气管及受体肺组织上皮细胞部分脱落,管腔炎症细胞浸润增多;移植后28天时药物几乎没有抑制作用,用药组与未用药组纤维化程度相似,气管管腔完全闭塞。
  3.用药组与未用药组相比,地塞米松组与环磷酰胺组血清及肺泡灌洗液中细胞因子表达浓度均降低,血清中细胞因子IL-17在气管移植后各阶段显著低于为未用药组P<0.01;肺泡灌洗液中细胞因子TGF-β1、MMP-9在气管移植后各阶段显著低于为未用药组P<0.01。
  结论
  1.成功构建了异型气管异位移植幼龄大鼠BO动物模型,为进一步研究移植后闭塞性细支气管炎提供了理论平台。
  2.地塞米松与环磷酰胺在移植早期可以抑制BO动物模型炎症细胞浸润以及纤维化产生。
  3.与未用药组相比,环磷酰胺和地塞米松组细胞因子抑制作用明显。环磷酰胺、地塞米松可抑制炎症及纤维化细胞因子,对细胞因子IL-17、TGF-β1、MMP-9抑制作用较明显。
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